【定义】

小胖威利综合征，正式医学名为普拉德-威利综合征【英文Prader-Willi Syndrome（Prader-Willi综合征），简称PWS，俗称小胖威利】，是一种先天性的罕见基因病，因第15号染色体长臂（位置15q11-q13）异常导致的终身性非孟德尔遗传的表观遗传性疾病，是多系统化异常的复杂综合征。目前尚无办法根治，终生需在监管下生活。临床症状复杂，在生长发育任何一阶段表现不同，很容易被疏忽而错失治疗时机。

【临床表现】

1.新生儿及婴儿期：孕期胎动少、出生时体重偏低、肌张力低下（身体软）、喂养困难（不吃、吸吮和吞咽困难，常需鼻胃管灌食）、哭声微弱（不哭）、四肢活动力差（不动）、生长缓慢、嗜睡、反复呼吸道感染、肺换气不足、肺炎、睡眠窒息、喉头软化症、心脏问题（卵圆孔未闭合）。

2.特殊外观（伴或不伴）：窄脸、前额窄凸、长颅、单眼皮、杏仁眼、斜视、窄鼻梁、薄上唇、嘴角下垂、小嘴、身材矮小、皮肤白、发色较淡偏淡棕色、颌小畸形、耳畸形、小手小脚、手狭窄且尺侧边缘较直、隐睾。

3.食欲问题：因下视丘功能障碍，导致患者无饱腹感并于1岁至6岁出现食欲亢进且无法自控，加之患者的新陈代谢率低，热量消耗慢（PWS患者的热量需求约为同龄正常人的2/3），造成体重急速增长。过度肥胖将导致各种并发症：代谢紊乱、糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中、非酒精脂肪肝、睡眠紊乱、睡眠呼吸暂停（嗜睡/打鼾）、呼吸道梗阻等，会有猝死之虞。过度摄食可能导致严重的胃肠道穿孔。

4.运动发展：动作发展迟缓，如8个月才会抬头，1岁才会坐，2岁才会走，学龄儿童动作发展相比同龄人晚一到两年。虽随年龄增加，肌张力有所改善，但肌力、协调度、平衡感上的缺失仍持续存在。

5.智力/语言：轻度到中度的智障，IQ约在40～105，平均70，少部份人呈严重智障或正常智力。语言发展迟缓（如3岁才会说话）：构音缺陷、语言清晰度欠佳、语言重复。

6.学习问题：因智能稍低，高层次的抽象思维、数学计算能力、系统与次序性整合、听觉讯息能力差导致学习上多有困难，造成日后生活技能、问题解决力低且社会能力差。但记忆力、阅读、尤其视觉认知、空间-概念组织能力较佳（如擅长拼图类游戏）；语言理解尚可但表浅、语言表达能力不错，学习方式上以示范动作加上口语解释，可加强学习效果。

7.情绪行为问题：挫败耐受差、情绪不稳、冲动、易怒、抠抓(自损)皮肤、程序化行为、固执、不合作、爱争辩、对立、违抗、偷窃说谎(食物相关)、藏食物、占有欲强、自尊心强、人际关系退缩、自我为中心、自言自语、大声说话、来回踱步、多动症、同动作症、强迫症、忧郁症(青少年以后渐严重)、暴力行为、注意力不集中。

8.性腺发育不良：性腺荷尔蒙通常不够，小男婴睾丸未降(单或双侧隐睾需手术)、阴茎短小；女生小阴唇与阴蒂，第二性征不明显，青春期大多会延缓且不完全，目前未有生育的报告。

9.眼睛问题：集合性斜视/内斜视、近视、远视、散光、外眼角上斜、蓝巩膜、虹膜有Brush-Field（灰白）斑点、白内障。

10.牙齿问题：因牙齿珐琅质太软、唾液黏稠、磨牙、反刍等，患者大多存在蛀牙，牙齿缺损，齿列异常等口腔问题。

11.体温调节异常：婴儿期体温不稳定常持续发热，年长儿及成年人体温敏感性改变。

12.骨骼系统：脊柱侧弯发生率高（10岁前约30%，10岁后约80%，且可能会随生长激素的治疗而加剧）或驼背、骨质疏松（易骨折）、髋关节发育不良（易脱位）、足外翻、下肢平衡异常。需拍片并定期复查。

13.其他：高疼痛阀值，对疼痛刺激相对不敏感。呕吐的缺失。胃轻瘫：胃动力不足导致的胃排空延迟现象。甲状腺功能减退。肾上腺功能低下。皮肤瘙痒。麻醉后复苏（PWS患者可能对常规剂量的药物及麻醉剂出现异常反应需密切监控）。夜晚遗尿。偶发抽搐、癫痫或精神疾病。另外：2001年英国文献报道PWS死亡率高达3%。

【实验室检查】

1、高分辨率染色体分析（HRB）

可检测染色体区域15q11-13的缺失 (deletion)，大约可诊断70%的此症患者。适用于大的缺失或染色体异常，无法检出UPD或印记基因突变、以及较小微缺失；

2、荧光原位杂交法（FISH）

利用位于15q11-13的探针 (probe) (如GSNRNP基因)，可检测出微细缺失 (microdeletion)。但无法检出UPD或印记基因突变；

3、甲基化-特异性聚合酶链反应（MS-PCR）

可以检出99%的PWS患者，但无法确定为哪一种遗传类型。另外1%由于是单碱基变异或者微小缺失（印迹突变和平衡易位）而无法检测出；

4、甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增法（MS-MLPA）

能快速检测多种疾病相关基因的缺失或是重复突变，能够诊断99%以上PWS患者，能够区分缺失型和UPD，还能检测出缺失范围的大小，分辨是I型还是II型缺失；

5、染色体微阵列分析（CMA）又称“分子核型分析”

能在全基因组水平进行扫描，可检测染色体不平衡的拷贝数变异(Coty Number Variant，CNV)，仅能检测出该致病区域的缺失(75～80%)，且不能区分缺失来自父源或母源。

因此，即使做了微阵列检测也应同时行MS-PCR或MS-MLPA确定染色体突变的亲源性，两者的诊断率高达99%。

此外，还可使用全外显子测序(父源缺失、突变)、微卫星标记、全基因组SNP微阵列芯片、Southern印迹杂交、DNA甲基化(MSP)、Affymetrix CytoScan芯片。

【治疗】

1、肥胖控制：食欲异常是因下视丘的功能异常所致，几近强迫性的猎食习惯通常会在6岁之前发生。应采取均衡、低热量的饮食，避免高糖、高脂肪食物，建立良好的饮食习惯及保持经常性的运动；

2、生长激素(GH)的治疗：可提高生长速率、减少脂肪堆积、增加肌肉质量及力量、促进热量消耗、促蛋白质合成、骨质密度增加等。生长激素治疗的患者体组织的改变因人而异，通常在治疗的第一年改变最大。应由医师评估患者情况后(睡眠评估等)，再考虑是否使用生长激素。生长激素引起的副作用，尚在观察及研究中，需注意的相关问题：

①.脊柱侧弯：PWS患者脊柱侧弯发生病高，使用GH时，可能会因快速发育而加重脊柱侧弯，因此在GH治疗之前和治疗之后每6-12个月进行骨科脊柱全长X线正侧位摄片检查。

②.胰岛素抵抗与糖尿病：GH治疗的PWS患儿胰岛素水平显著升高，对于肥胖的PWS患者可能会增加患非胰岛素依赖型糖尿病（又称2型糖尿病）的机率，因此PWS患者与肥胖者都需要3-6个月定期监测糖脂代谢相关指标。

③.阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)：PWS儿童青少年OSA自然发生率为44～100%，GH治疗可能增大舌体和腺体的体积，减小本来就狭小的气道，可能加重OSA，导致患儿在上呼吸道感染时可能猝死。美国药管局认为严重肥胖、严重呼吸问题和糖尿病的PWS患者不应施打生长激素。

3.需于遗传咨询门诊定期追踪，家庭支持与遗传咨询是必要的，此症患者需要被提供一个稳定而易习惯化的环境。