【定义】

生物素酶缺乏症（biotinidase deficiency，BTDD，MIM253260）是由于生物素酶基因（BTDD）突变导致生物素酶活性下降，生物素减少而使依赖生物素的多种羧化酶的活性下降，导致线粒体能量合成障碍、代谢性酸中毒、有机酸尿症及一系列神经与皮肤系统损害。BTDD是导致遗传性生物素代谢异常的主要疾病，各年龄均可发病，临床表现复杂，死亡率、致残率极高。1983年，Wolf等报告了首例生物素酶缺乏症。全球进行新生儿 BTDD的筛查逐步推广。

【临床表现】

该病临床表现复杂多样，无特异性，涉及神经系统、皮肤、呼吸系统、消化系统和免疫系统等。

1.     新生儿、婴儿早期  发病较危重，表现为喂养困难、呼吸困难、喘鸣、呕吐、腹泻、难治性皮疹或蜕皮（对外用药物或激素治疗效果不好，反复发作）、脱发、肌张力低下、惊厥（常规抗癫痛药物治疗无明显效果）、意识障碍、痉挛性瘫痪、共济失调、协调功能障碍、智力、运动发育落后等，急性发作期可合并酮症、代谢性酸中毒、高乳酸血症（由于丙酮酸羧化酶缺乏所致）、高氨血症、低血糖等代谢紊乱，未及时治疗后遗症严重，死亡率高。

2.     迟发型  患者可在幼儿—成人各年龄段发病，常因发热、疲劳、饮食不当等诱发急性发作。有的患者可表现肌萎缩、肌病或肌无力、外周神经病变、脊髓损伤也有报道以“脑干脑炎、吉兰-巴雷综合征、脊髓炎”样发病者或通过MRI发现脑、脊髓异常。

此外，约50%BTDD患者有视力异常，与视神经萎缩、视网膜色素变，视网膜上皮细胞发育不良有关，也有眼部感染（结膜炎、角膜溃疡等），眼球运动异常等症状；76%BTDD患者有不同程度的听力障碍（感觉神经源性），可能由于生物胞素堆积的毒性作用所致。作者所在单位诊断的2例BTDD患者中发现1例听力障碍。患者虽经生物素治疗后临床有所改善，但神经性耳聋和视神经萎缩仍是不可逆性的损害，约有2/3听力障碍患者需要使用助听器。因此对BTDD患者常规进行听力、视力、眼底检查以早期发现。少数完全型生物素酶缺乏症者也可终身不发病。

【实验室检查】

1.串联质谱分析 血3-羟基异戊酰肉碱(C5-OH)增高，可伴或不伴有丙酰肉碱(C3)、或C3与乙酰肉碱(C2)比值增高。

 2.气相色谱质谱技术 尿液中3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸可增高，可伴有乳酸、丙酮酸、3-羟基丁酸、乙酰乙酸、丙酰甘氨酸等代谢产物增高。约20%症状患者虽无尿有机酸异常，通过生物素酶活性测定等最终仍被诊断为BTDD，因此需要常规进行生物素酶活性测定。

 3．生物素酶活性测定 生物素酶活性不稳定，血清或血浆标本采集后如不测定，需要放- 70~- 80℃保存。也可采集外周血滴于干滤纸血片上，采用更改比色法测定生物素酶活性。完全型BTDD患者其生物素酶活性低于正常人10%，严重者酶活性低于正常人1％，部分缺乏型患者酶活性为正常人10%–30％。

4.头颅影像学检查 BTDD患者头颅MRI或CT检查异常者主要为脑萎缩、皮质萎缩、脑白质减少、脑室扩大，也有基底神经节信号减少、水肿、钙化，脑水肿、出血性梗死等。对MRI提示丘脑内侧、脑干背侧对称性异常或脊髓异常需要警惕BTDD。

 【诊断和鉴别诊断】

 1.诊断  由于BTDD患者临床症状多无特异性，对于顽固性、难治性皮疹、伴有代谢性酸中毒或神经系统症状者，需要高度疑似BTDD。由于临床常规生化检测难以诊断，延误治疗会导致不可逆的神经系统后遗症，严重者甚至危及生命，因此对临床疑似患者及时进行串联质谱MS/MS)和气相色谱-质谱(GC/MS)分析，并常规进行生物素酶活性测定有助于早期诊断、早期治疗。对于发育落后患者，尤其是顽固性抽搐患者应早期进行BTDD的筛查。患者血3-羟基异戊酰肉碱(C5-OH)浓度明显增高，可伴或不伴有丙酰肉碱(C3)、或 C3与乙酰肉碱(C2)比值增高；尿液3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸增高等；头颅或脊髓MRI辅助诊断。血生物素酶活性降低是诊断依据，基因突变分析有助明确诊断。

2.鉴别诊断

（1）全羧化酶合成酶(HCS)缺乏症：患者临床表现及尿液有机酸谱、血液酯酰肉碱谱与生物素酶缺乏症患者类似，需要通过生物素酶、全羧化酶合成酶活性测定或者基因分析进行鉴别诊断。HCS缺乏症者生物素酶活性正常，HCS基因突变分析可明确诊断。

(2)其他导致C5-OH增高的有机酸代谢病：如3-羟基-3-甲基戊二酸尿症（HMG），3-甲基巴豆酰辅酶羧化酶(MCC)缺乏症等血C5-OH水平也增高，但不伴丙酰肉碱(C3),或 C3与乙酰肉碱(C2)比值增高，尿GC/MS分析可以鉴别：MCC缺乏症患者尿液3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸均可增高，但无3-羟基丙酸、甲基枸橼酸等增高；HMG缺乏症者尿中有特异性3-羟基-3-甲基戊二酸排出增多，无酮体产生。

(3）其他后天因素导致的生物素缺乏：一些慢性胃肠疾患（如：短肠综合征、肠道外营养）导致生物素吸收障碍。一些不当的饮食与生活习惯也是引起生物素缺乏的原因，例如：生蛋清中的抗生物素蛋白可与生物素结合而妨碍生物素吸收，长期食用生蛋清可使生物素利用率降低；雌激素、酒精抑制生物素的吸收；过量使用抗生素、防腐剂导致肠道细菌合成生物素能力下降；长时间服用抗癫痛药物，如：苯妥英钠、托吡酯（扑痫酮）和卡马西平、丙戊酸、苯妥英、普里米酮、镇静剂亦将降低血液中生物素的含量。生物素对热稳定，但易被酸、碱、氧化剂和紫外线破坏，不当的食品加工过程会造成生物素流失。

(4）肠病性肢端皮炎、必需脂肪酸缺乏、皮肤黏膜淋巴结综合征等：肠病性肢端皮炎多发生在婴儿及儿童，以皮炎、脱发以及反复腹泻为主要特征，其皮损好发于肢端及口腔周围，躯干一般不受累，血锌一般低于正常，锌剂治疗有效。必需脂肪酸缺乏表现为全身皮肤干燥，泛发性红斑和间擦疹，弥漫性脱发，脂质治疗有效。皮肤黏膜淋巴结综合征的主要症状为持续发热，四肢末端发生多形性红斑，双眼结膜充血，口唇干裂，口腔和咽部黏膜充血，颈部淋巴结增大。

【治疗】

Wolf报道临床症状出现与BTDD活性有关系，酶活性<1%患者可在出生数月或数年后出现症状酶活性1%-10%患者可在出生数月后出现症状，所有BTDD诊断后均需要生物素（一般是游离型）治疗5-20mg/d，部分BTDD可小剂量生物素1-5mg/d治疗；食物（尤其是动物源）中多含结合型生物素，或不含游离生物素，BTDD缺乏者因无足够的BTD作用释放游离生物素，故建议使用胶囊或片剂型生物素，而不建议用悬液型或液体型生物素。对于重症患儿，如合并代谢性酸中毒或高氨血症，尚需限制蛋白质0.5-1.0g/ (kg· d），补充大量葡萄糖供能，左旋肉碱100-200mg/（kg·d），纠正酸中毒。生物素治疗起效快，约4-5天后临床症状好转，抽搐可在生物素治疗数小时至几天停止，酸中毒纠正，血乳酸、血氨恢复正常；治疗1-2周后皮疹、糜烂等明显好转或消失，尿异常代谢产物随之下降，但血C5-OH浓度下降较缓慢，多在治疗后3-6个月后降至正常；脑白质异常及脑萎缩患者经生物素治疗2个月可明显改善。单纯生物素5-10mg/d长期维持治疗，终身治疗。报道治疗后未再出现神经系统症状如共济失调、抽搐。伴有发育迟缓、神经性耳聋和视神经萎缩患者尽管治疗后代谢异常得到控制，但视力、听力及发育落后仍然存在。

【预防】

1.新生儿筛查  1984年美国Wolf B等发展了干滤纸血片生物素酶活性测定进行新生儿BTDD的筛查，出生几天至几周的早产儿或肝脏疾病者可导致生物素酶活性偏低，造成假阳性，需复查。

2.产前基因诊断  随着分子诊断技术的发展，在孕10-11周采用绒毛膜或孕18-20周羊水BTD基因分折可进行产前诊断。