半乳糖血症（galactosemia, OMIM 200400）

【概述】

半乳糖血症（galactosemia, OMIM 200400）是半乳糖代谢中酶的功能缺陷所引起的一种常染色体隐性遗传代谢性疾病。人体内，半乳糖在半乳糖激酶（galactokinase, GALK）、半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶（galactose-1-phosphate uridyltransferase, GALT)以及尿苷二磷酸-半乳糖-4′-差向异构酶（uridinediphosphate galactose-4-epimerase, GALE）先后作用下生成1-磷酸葡萄糖进入糖酵解途径为机体提供能量。其中任何一个酶缺陷均可引起半乳糖代谢阻滞，半乳糖及其旁路代谢产物在体内堆积，引起半乳糖血症。根据相应的酶缺陷半乳糖血症分为三型:GALT缺乏型（OMIM 200400), GALK缺乏型(OMIM 200200),GALE缺乏型(OMIM 200350）。通常所说的经典半乳糖血症是GALT缺乏引起的半乳糖血症。

【流行病学】

经典的半乳糖血症在高加索人群中的发病率约为1/40 000-1/60 000，而中国台湾省1999年的筛查显示当地的半乳糖血症发病率约为1/400 000，日本报道的发病率约为1/100 000。

【发病机制】

人体内半乳糖的主要代谢途径是Leloir途径。Leloir途径中，半乳糖在GALK的催化下生成1-磷酸半乳糖（galactose-1-phosphate, Gal-1-P），Gal-1-P与尿苷二磷酸葡萄糖（uridine diphosphate Glucose, UDP-Glc)在GALT的催化下生成1-磷酸葡萄糖（Glucose-1-Phosphate, Glc-1-P）及尿苷二磷酸半乳糖（uridinediphosphate galactose,UDP-Gal），而生成的UDP-Gal则在GALE的催化下生成Glc-1-P,补充消耗的UDP-Glc。Glc-1-P则作为供能物质，经糖酵解途后可以进入三羧酸循环来提供能量。GALK、GALT、GALE是Leloir途径中的三个必需酶，任何一个酶缺乏均可以引起半乳糖代谢阻滞。

GALT是管家酶，在肝脏、红细胞及其他组织中均有表达。经典的半乳糖血症中，GALT活性近乎完全缺失。当GALT缺乏时，体内出现半乳糖、半乳糖醇、半乳糖酸以及Gal-1-P堆积，并伴随UDPGal的缺乏。UDPGal是组织内糖蛋白及糖脂形成的前体物质，此时的UDPGal是通过葡萄糖内生而成。目前GALT的致病机制尚不明确，但是据推测Gal-1-P的堆积可能是引起GALT长期并发症的原因。Gal-1-P可抑制UDP-Glu焦磷酸化酶、糖原磷酸化酶以及G6PD的活性。高Gal-1-P也可引起卵泡刺激素（FSH）及转铁蛋白异常。

肝脏是GALT的主要受累器官。主要表现为肝细胞受到脂肪小滴的影响，外周胆管增生，但是早期未见到纤维增生。在未得到治疗的患者中出现如酒精性肝硬化的改变。中枢神经系统的病变也很明显。肾脏可以排出大量的半乳糖、半乳糖醇及半乳糖酸，并出现可逆性的氨基酸尿。眼部病变初起可为晶状体内的小滴病变，晶状体上皮细胞凋亡，最终形成白内障。女性患者中可出现条索状卵巢或者卵泡细胞减少。动物实验表明，患半乳糖血症的大鼠中出现了原始生殖细胞无迁移。有研究发现，女性半乳糖血症的患者中，FSH出现低糖基化的现象，这种低糖基化的FSH较正常FSH易于与受体结合，但是却不能发挥功效。新生儿期，GALT患儿的白细胞上缺乏一种对革兰阴性菌包膜上的糖脂高度亲和的蛋白，从而可能引起新生儿期的革兰阴性菌败血症。

【遗传学】

半乳糖血症是常染色体隐性遗传。GALT基因定位于9p13基因全长约4.3kb,编码启动子和11个外显子，mRNA全长约1.2kb，编码379个氨基酸。自Reichardt和Woo等人在1990年首先报道了此基因的突变，目前已经发现的GALT突变超过200种，其突变类型包括无义突变、框移突变、插入／缺失突变、剪切突变、错义突变。目前报道的基因突变中主要以错义突变为主。Dobrowolski等运用PCR扩增技术和荧光标记杂交技术筛查了15万余名美国新生儿，发现了76例基因突变，并证实Q188R是最常见的突变，约占阳性数的77.6%,其余为S 135L (14.5%), K285N (5.3%) 和 L195P (2.6%)。在不同人种中GALT突变的热点不同，在高加索人中常出现的Q188R突变，并不常见于黑人以及亚洲人群，而日本人中的p.V85_N97delinsRfsX8、 p.W249X及p.R231H未见到高加索人群的报道,N314D则在日本的半乳糖血症患者中有报道。非洲黑人中最常见的为S315L。

【临床表现】

典型的GALT缺乏的半乳糖血症患儿常常在围生期即发病，进食奶类后出现呕吐、拒食、体重不增、呕吐、腹泻、嗜睡和肌张力减低等症状，随后出现黄疽及肝脏肿大。如未得到及时诊治，患儿可出现腹水、肝功能衰竭、出血等终末期症状。如果用裂隙灯检查，患儿生后数周就可以见到较轻微的单侧白内障。此类患儿也常伴有大肠杆菌性败血症报道。如未得到及时的诊断及治疗，患儿多于新生儿期即夭折。半乳糖血症的上述症状一般在限制半乳糖饮食后可以得到明显的改善。但是，由于Gal-1-P具有细胞毒性，它在组织中沉积会引起长期后遗症。GALT缺乏的长期后遗症，包括智力落后、语言障碍、生长发育迟缓、共济失调。在女性患者中会出现卵巢功能障碍，表现为月经稀少，初潮后数年出现继发性闭经，而表现为条索卵巢的患者则出现原发性闭经。

【实验室检查】

1.常规生化检查  可出现转氨酶异常、高胆红素血症、凝血功能异常、低血糖、氨基酸尿及糖尿、尿中还原糖增加等表现，在年长女性患者中可检测其FSH水平。

2.新生儿筛查  目前欧美等国及日本、韩国、中国台湾省均将半乳糖血症列入了新生儿筛查的范围。新生儿筛查通过足跟采血，滴于专用滤纸片后晾干，寄送到筛查中心，应用Beuder试验测定GALT活性，也可采用Paigen试验或者串联质谱测定半乳糖及相关代谢产物。从而达到早期诊断，早期治疗，避免新生儿期死亡，尽量减少远期并发症的目的。

3.基因突变分析  基因突变分析可用于筛查阳性患者并确诊，或者用于高危人群的半乳糖血症诊断以及半乳糖血症先证家庭的遗传咨询。

【诊断和鉴别诊断】

典型的GALT缺乏的半乳糖血症患儿常在围生期即发病，其临床表现无特异性，主要依赖实验室检查来确诊。可以通过GALT酶活性测定或其相应代谢产物检测协助诊断GALT缺乏型半乳糖血症，基因诊断可以确诊本病。

本病需与引起肝脏异常NICCD及其他诸如尼曼匹克病C型、肝豆状核变性等代谢性疾病鉴别。这类疾病可以通过GALT活性检测或基因分析鉴别。

【治疗】

由于新生儿及婴儿的饮食中含有大量奶制品，因此本病多于新生儿或者婴儿期即发病，轻度酶缺陷的患者可能于成人后才出现相关临床表现，或者终身不出现症状。一旦考虑到本病，应立即停止母乳及普通配方奶粉的摄入，改用不含乳糖的奶粉，以减少体内半乳糖及其旁路代谢产物的积聚，可以使本病急性期症状得到极大的改善。并发症可予以相应对症处理，如果出现低血糖，可予持续葡萄糖输注来维持血糖浓度，葡萄糖可控制在6-9mg/（kg·min）。如果出现继发性肝功能衰竭的出血倾向，可输注新鲜冰冻血浆。高胆红素血症的治疗则需要依靠光疗。为了预防继发性疾病，需补钙及维生素D。建议新生儿期补钙量为750mg/d,其后则需大于1200mg/d,并且需补充维生素D3 1000IU/d以减少骨质钙化不全。女性患儿从12岁的时候则应该开始小剂量的雌激素治疗。有报道接受重组FSH治疗的女性患者可有正常的卵巢发育。

由于Gal-1-P是一种毒性物质，因此需要监测患儿红细胞中Gal-1-P浓度。患儿也应该每年监测维生素D和钙的水平。对于有生长障碍或者预计身高低于其靶身高的患儿，需要检测IGF-1、IGFBP3、游离T4。TSH水平。对于存在运动、语言以及认知缺陷的患儿建议进行神经心理学评估。每年应该进行眼科检查。对于语言发育迟缓的患儿应该尽早进行语言治疗。

【预防】

由于本病三个类型均为常染色体隐性遗传病，因此，半乳糖血症的预防要避免近亲结婚，进行遗传咨询及产前诊断，避免缺陷儿的出生。开展新生儿筛查，可早期发现患儿，早期治疗，降低伤残率。