【概述】

鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症(orniithine  transcarbamylase deficiency, OTCD,OMIM 311250)是因鸟氨酸氨甲酰转移酶(ornithine transcarbamylase,OTC)基因突变导致的一种以高氨血症为主要表现的遗传性代谢病,又称“高氨血症2型”。1962年Rusell等发现患者有慢性氨中毒及智能发育迟缓,肝细胞活检OTC活性极低,因而得名。1976年Ricciuti等通过肝活检发现杂合子女性患者存在OTC活性降低,证明OTC基因位于X染色体。

【流行病学】

OTCD是尿素循环障碍中最常见的类型,平均发病率约为7.1/10万,男女发病率大致相同,具有种族和地区差异。美国约为5.9/10万,日本约为1.3/10万,芬兰约为1.6/10万,意大利约为1.4/10万。近几年国内亦有越来越多的患者得到诊断,但具体发病率不详。

【发病机制】

OTC是一种线粒体酶,仅在肝脏和小肠黏膜细胞中表达,在细胞质中合成,然后转入线粒体,在线粒体中催化鸟氨酸与氨甲酸磷酸反应生成瓜氨酸,后者被转运到胞质,继续参与尿素循环的其他生化反应。

OTCD是因编码OTC的基因发生突变,导致OTC活性丧失或低下,瓜氨酸合成受阻,尿素循环中断,因而出现血氨增高、低瓜氨酸血症;另一方面,线粒体中大量氨甲酰磷酸溢入胞质,增加了嘧啶的生物合成,导致磷酸核糖焦磷酸耗竭,抑制了乳清酸磷酸核糖焦磷酸转移酶活性及其催化的反应,最终导致乳清酸蓄积,过量的乳清酸随尿液排出致尿乳清酸排泄增加。NH3对神经系统有较大毒性,干扰脑细胞的能量代谢,可引起脑内兴奋性神经递质减少,抑制性神经递质增多,是该病患者中枢神经系统损伤的基础。

【遗传学】

OTCD属X连锁不完全显性遗传, 具有显性基因的女性纯合子和男性半合子发病,杂合子女性携带者也有发病,但临床表现一般较男性轻。致病基因OTC定位于Xp2.1,全长约73kb,包含10个外显子和9个内含子,编码354个氨基酸,经转录后修饰形成含322个氨基酸的鸟氨酸氨甲酰转移酶。该基因绝大部分在肝脏表达,很小一部分在小肠黏膜中表达。自Horwich等和Hata等对OTC基因进行克隆和测序成功以来,国外学者OTC基因突变进行了大量研究,目前已报道了400多种突变和29个多态位点,其中约84%的突变类型为单个碱基的替代突变,12%为小片段缺失或插入突变,4%为大片段缺失突变。42%的突变与新生儿期发病有关,21%突变与迟发类型有关,37%突变与女性发病有关。国外许多研究表明,尽管OTC基因突变分布于整个编码序列,但突变往往集中于已知的有功能的区域,如90-94密码子(氨甲酰磷酸盐结合区域)、302-395密码子(鸟氨酸结合位点)等。此外,OTC基因突变具有明显的家族性和地域性,不同家族和地区的突变热点不同,而不同的突变类型可能对患者的临床表现产生一定影响。OTC基因突变的位点与OTCD起病年龄和病情严重程度有一定联系,突变位于蛋白质表面或者远离活性位点时,引起酶活性部分丧失,起病年龄较晚,症状较轻,而突变位于蛋白质内部或者活性位点时,引起酶活性大部分甚至完全丧失,往往在新生儿时期发病,症状重。如OTC基因的第8外显子的第785个碱基置换(785C→T),使262编码区发生错义突变,苏氨酸突变为异亮氨酸,仅影响了OTC与鸟氨酸(底物)的结合。国外文献报道该突变患者多为迟发型,临床症状较轻。而OTC基因第5外显子上的516C→G纯合突变引起酶内部结构域的构象发生改变,酶很难与鸟氨酸结合,酶的活性几乎丧失,具有该突变的患者常表现为新生儿期起病,症状较重。

【临床表现】

患者可于任何年龄发病,主要表现为高氨血症的一系列症状,血氨水平、酶活性缺失程度和基因型决定临床表现的严重程度。主要分为两型:新生儿期急性起病型和迟发型。大多数男性杂合子患者由于肝细胞内OTC酶活性缺乏,常于新生儿期发病,病情凶险,多表现为生后数天内出现并迅速进展的代谢性脑病。患儿出生时可无异常,数天内开始出现易激惹、喂养困难、呼吸急促和昏睡等表现,并迅速发展为痉挛、昏迷和呼吸衰竭,若不及时治疗,常在1周内死亡,幸存者多遗留严重的智力损害。部分患儿表现为迟发型.多于婴幼儿期起病,症状相对较轻,临床表现多样,如肝大、反复发作的癫痫、生长发育障碍及行为异常等;儿童和成人期发病者常表现为慢性神经系统损伤,以各种行为异常、精神错乱、烦躁易怒和发作性呕吐为特征。环境应激、丙戊酸、高蛋白摄入和慢性疾病等因素会诱发间歇的高氨血症发作。

杂合子女性携带者多数终身无症状,少数发病,发病年龄及临床表现个体差异性明显,与基因突变类型、等位基因异质性及携带突变基因的X染色体的残存活性有关。既可表现为严重的新生儿期急性起病型,又可表现为成年期发病型,大多数初次发病之前并无特异性症状,或仅表现为厌食高蛋白质食物,常以发作性呕吐、癫痫和脑水肿等起病,极少数以急性肝衰竭为首发症状。发热、饥饿、高蛋白饮食、感染、手术等应激状态时,由于肌肉蛋白分解增加,可能导致患者高氨血症的急性发作。

【实验室检查】

 1.常规检查  血氨升高(正常血氨水平<33μmol/L)。新生儿期起病的OTCD患儿急性发病时血氨水平常超过300μmol/L,并可继续增高。迟发型患者及有症状的女性杂合子携带者,在高氨血症发作时氨水平多高于15μmol/L,发作间期病情缓解时则可恢复正常。

2.尿有机酸检测  气相色谱质谱检测尿乳清酸排出明显增加(正常时<5μmol/mol 肌酐)。

  3.血氨基酸测定  血瓜氨酸水平降低,谷氨酸水平增高,部分患者血瓜氨酸水平正常。

4.酶活性分析及基因突变分析  鸟氨酸氨甲酰转移酶在肝组织和小肠黏膜中表达,因此酶活性分析有助于诊断,通常男性患者及女性发病者酶活性为正常人的5%-25%。基因突变分析有助于诊断及与CPS的鉴别诊断,能够发现杂合子女性和无症状的男性患者。部分患者为自发突变,非遗传于母亲

 【诊断和鉴别诊断】

1.诊断 OTCD的诊断主要依据临床症状、生化检测、血氨基酸及尿有机酸分析测定等结果进行综合分析确定。血氨测定是早期诊断的关键。临床上,对具有神经系统症状及肝损害,血氨水平升高,尿气相色谱质谱有机酸分析可见尿乳清酸排出增多,血氨基酸分析谷氨酸水平亦升高,精氨酸及瓜氨酸水平降低,影像学检查有脑水肿或脑萎缩等改变者,应高度怀疑OTCD。血氨增高、血瓜氨酸降低、尿乳清酸增高可确诊此病。若血瓜氨酸及尿乳清酸正常,则需要肝细胞活检酶学测定及外周血基因突变分析,确诊此病。

2.鉴别诊断  本病需要与其他引起高氨血症的疾病鉴别,如尿素循环障碍中其他疾病,包括氨甲酰磷酸合成酶缺乏症、精氨酸缺乏症、精氨酰琥珀酸合成酶缺乏症等;有机酸血症,如丙酸血症、甲基丙二酸血症及多种羧化酶缺乏症等;脂肪酸氧化代谢病,如中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症及原发性肉碱缺乏症等,会出现血氨升高。此外,感染、Reye综合征、肝病等会导致血氨升高或暂时升高。详细的病史和实验室检查包括反复的血氨测定、血氨基酸、酰基肉碱及尿乳清酸、有机酸检测有助于鉴别。

由于多数患者以肝脏和神经系统损害为主,临床表现无特异性,易被误诊为消化系统疾病、脓毒血症、其他精神疾病及脑炎等,应注意鉴别。女性杂合子携带者可有蛋白质不耐受等表现,需与食物过敏鉴别。

【治疗】

目前该病尚无特效治疗方法,主要的治疗方法是饮食控制,减少蛋白质摄入,降低血氨产生,利用药物促进血氨的代谢。

1.急症治疗  患者出现进行性脑病和高氨血症(血氨>200μmol/L)时需耍给予紧急治疗。

(1)清除体内毒性产物:静脉应用苯甲酸钠(0.25g/kg)或苯丁酸钠(0.25g/kg)及精氨酸(0.36g/kg)等降氨药物,左旋肉碱100mg/kg。血氨超过500μmmol/L需要血液透析或腹膜透析治疗。

(2)抑制NH3生成:立即停止蛋白质摄入,禁食蛋白质48小时;保证能量供给,可口服10%-20%的葡萄糖水,严重者可经静脉输注,若血糖升高可应用胰岛素。为减少肠道产氨,应注意通便,或给予适量抗生素口服,抑制肠道细菌的繁殖。

(3)纠正电解质紊乱,维持酸碱平衡:密切监测病情变化,预防患儿脱水、电解质紊乱水平、去除诱因,丙戊酸钠、阿司匹林等药物可能诱发或加重高氨血症,治疗应避免使用。

 2.长期治疗  主要以低蛋自饮食治疗为主,保证热量供给,减少氨的生成;同时予降氨药物应用,并补充精氨酸及瓜氨酸;药物不能控制的高氨血症,则需进行透析治疗及肝移植等。具体方法如下:

(1)饮食治疗:低蛋白质、高热量饮食,减少氨的产生。具体的蛋白质摄入量主要依据患者年龄和疾病严重程度而定。目标是既能纠正患者的生化异常,又能满足其生长发育所需营养。急性发作期则需禁食蛋白质48小时。

(2)药物降氨:利用旁路代谢途径,促进氨的排出。常用的药物有苯甲酸钠、苯丁酸钠、精氨酸及瓜氨酸等,口服或静脉应用均可。苯甲酸钠和苯丁酸钠用量通常均为250mg/ (kg·d),急性发病时可分别增加到500mg/ (kg·d)和600mg/ (kg·d );精氨酸及瓜氨酸剂量为100-250mg/(kg·d)。由于苯甲酸钠和苯乙酸钠可引起体内肉碱缺乏,故患者需补充左旋肉碱,用量为50-100mg/(kg·d)。

 3.血液透析或腹膜透析  若药物不能有效控制患者血氨水平,则应考虑尽快进行透析治疗。

 4.活体肝移植治疗  前述各种办法并不能从根本上解决患者的高氨血症,要彻底治疗OTCD患者,最有效的方法是进行肝移植。活体肝移植可纠正患者的尿素循环障碍,明显降低血氨水平,极大改善患者的生活质量,但不能逆转已经发生的神经系统损伤。

【预防】

1.避免近亲结婚。

 2.产前诊断  对于先证者基因突变已经证实者的母亲再次妊娠时,可行产前基因诊断,判断胎儿是否为OTCD基因携带者。对有本病家族史的夫妇及先证者可进行DNA分析,并对其胎儿进行产前诊断。家族成员DNA分析也可检出杂合子携带者。

3.新生儿疾病筛查  可及早发现OTCD患儿,尽早开始治疗,防止发生智力低下。但部分患儿,在出生后10天内血瓜氨酸水平并不低,故新生儿筛查血瓜氨酸正常,并不能排除此病。

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