甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia,MMA)

 【定义】

  甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia,MMA)是一种常染色体隐性遗传病,主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶自身缺陷或其辅酶钴胺素(cobalamin,cbl,维生素B12)代谢缺陷,导致甲基丙二酸、3-羟基丙酸及甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积引起的疾病。根据酶缺陷类型分为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷(Mut型,MIM251000)及其辅酶钴胺素代谢障碍两大类。钴胺素代谢障碍包括6个类型,分别为cb1A(MIM251100)、cb1B(MIM251110)、cb1C(MIM277400)、cb1D(MIM277410)、cb1F(MIM277380)及cb1H(MIM277410)。Mut、cb1A、cb1B及cb1H缺陷型仅表现为MMA,故称为单纯型MMA,cb1C、cb1D和cb1F缺陷型则表现为MMA伴同型半胱氨酸血症,故称为MMA合并同型半胱氨酸血症。近几年研究发现Cb1D型缺陷存在两种变异型(Cb1D-1和Cb1D-2)。 Cb1D-1缺陷导致同型半胱氨酸血症,Cb1D-2缺陷导致单纯甲基丙二酸尿症。目前证实,既往报道的Cb1H型缺陷属于Cb1D-2型。

【流行病学】

MMA患病率在不同国家有很大差异。美国患病率为1.3/10万;德国为0.4/10万;意大利为1.6/10万:日本为2/10万;中国台湾省约1.2/10万,上海新华医院筛查76万例新生儿,患病率为3/10万;浙江省儿童医院筛查近13万例,患病率为1.5/10万;各地临床遗传代谢病疑似患者筛查资料显示甲基丙二酸血症是我国有机酸尿症中最常见的类型,甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症占60%-80%左右,其中CblC型占95%。

【发病机制】

甲基丙二酸是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲基丙二酰辅酶A的代谢产物,正常情况下,在甲基丙二酰辅酶A变位酶及腺苷钴胺素的作用下转化成琥珀酰辅酶A,参与三羧酸循环。由于基因突变导致甲基丙二酰变位酶或甲基钴胺素活性下降从而导致甲基丙二酰辅酶A代谢受阻,其旁路代谢产物甲基丙二酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积,引起脑、肝、肾、骨髓及心脏等多脏器损伤。

甲基丙二酸血症对机体的损伤以脑损伤为主,其主要损伤机制包括线粒体功能障碍、神经元细胞凋亡、细胞骨架磷酸化改变及髓鞘形成障碍等脑神经结构损伤;神经节苷脂和突触可塑性异常等脑神经发育损伤;以及认知和行为改变等脑功能损伤。

 【临床表现】

甲基丙二酸血症患儿临床表现各异,最常见的症状和体征是反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动障碍、智力及肌张力低下。重症患儿可于新生儿期发病,mut0型患者起病最早,80%在生后数小时至1周内发病,mut¯及Cb1A和Cb1B型患者多在生后1个月后发病,Cb1C和Cb1D在新生儿期至成年发病者均有报道,Cb1F报道很少。甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷患儿出生时可正常,在发热、感染、饥饿、疲劳、外伤等应激状态或高蛋白饮食、输血、药物等因素诱发下引起急性代谢紊乱,出现类似急性脑病样症状,如拒乳、呕吐、脱水、昏迷、惊厥、酸中毒、酮尿、低血糖、呼吸困难、肌张力低下并发脑病,早期死亡率极高,预后不良。早发型患儿多于1岁内起病,以神经系统症状最为严重,尤其是脑损伤,大多累及双侧苍白球,可表现为惊厥、运动功能障碍以及舞蹈手足徐动症等,并常伴发血液系统异常,如巨幼细胞性贫血,部分患儿亦出现肝肾损伤。迟发型患儿多在4-14岁出现症状,甚至于成年期起病,常合并脊髓、外周神经、肝、肾、眼、血管及皮肤等多系统损害,儿童或青少年时期表现为急性神经系统症状,如认知能力下降、意识模糊及智力落后等,甚至出现亚急性脊髓退行性变。cblC型患儿在国内最为常见,主要表现为巨幼红细胞贫血、生长障碍及神经系统症状。Cb1D型患儿发病较晚,无血液系统异常表现。cb1F型患儿新生儿期出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形,部分有血细胞形态异常。此外,发现部分成人患者首发症状为精神及心理异常,故对于一些精神病患者有必要鉴别MMA。

近年来,随着串联质谱在新生儿疾病筛查中的应用,发现了一些发育良好、无症状的“良性”MMA患者,这些患者的血丙酰肉碱增高、尿中甲基丙二酸升高,且基因检测确诊为MMA,但患者并不表现临床症状,生长发育、神经智力正常,无酸中毒发作,良性MMA既有单纯型,也有合并同型半胱氨酸血症型。Martens对6名良性患者研究并未发现该类型的遗传背景,推测尿MMA排泄可能与肾甲基丙二酸CoA变位酶同工酶的缺陷有关。目前已有较多关于良性MMA的报道,Sniderman对122例新生儿筛查的血丙酰肉碱水平轻中度增高的MMA患者长期随访发现,13例患者后期出现临床症状。Treacy也报道了一例良性患者在新生儿期仅有低浓度甲基丙二酸尿而无临床症状,但是5年后发展为严重的代谢酸中毒,该患者酶学分析甲基丙二酸CoA变位酶部分缺陷,仅有10%活性。因此对于轻型MMA的鉴别和筛查是必要的。对于此类患者需要长期随访观察。

MMA并发症与患病类型、发病年龄以及对维生素B12的反应性有关。mut0与cb1B型较mut¯与cb1A并发症更为常见。主要表现为:①神经系统损害,尤其是脑损伤,大多位于双侧苍白球,其机制涉及线粒体功能障碍、神经元细胞凋亡、细胞骨架磷酸化改变及髓鞘形成障碍,可表现为惊厥、运动功能障碍以及舞蹈手足徐动症等。②智力落后。③生长发育障碍,大多患儿体格发育落后,尤其是新生儿期发病的患儿和mut¯患儿,可见小头畸形。④肝肾损害、肝脏肿大、肝功能异常及肾小管酸中毒、间质性肾炎、高尿酸血症、尿酸盐肾病、遗尿症等慢性肾损害,严重时合并溶血尿毒综合征。mut0和cb1B型多见慢性肾衰竭,其次是cblA, mut¯较少见。⑤血液系统异常,多见巨幼细胞性贫血(cb1C),粒细胞及血小板减少,严重时出现骨髓抑制。⑥免疫功能低下,少数患儿易合并皮肤念珠菌感染,常见口角、眼角、会阴部皲裂和红斑,少数合并口炎、舌炎、肠病性肢皮炎等。随着代谢紊乱的控制,患者皮肤损害逐渐恢复。⑦其他:患儿可并发肥厚性心肌病或血管损害、急慢性胰腺炎、视神经萎缩以及骨质疏松。

   【实验室检查】

 1.常规实验室检查  包括血尿常规、肝功能、肾功能、血气分析、血糖、血氨、血乳酸等。可出现贫血、全血细胞减少、酸中毒、血氨升高及乳酸升高。

  2.血氨基酸谱及酰基肉碱谱检测 MMA患者血丙酰肉碱(propinoylcarnitine, C3,参考值0.5-4umol/L)及C3/C2 (乙酰肉碱,acetylcarnitine,参考值<0.25)比值增高。部分MMA伴同型半胱氨酸血症患者血蛋氨酸水平降低(参考值10-35μmol/L)。

3.尿有机酸检测  MMA患者尿甲基丙二酸及甲基枸橼酸增高,可伴3-经基丙酸增高。

4.甲基丙二酸血症分型试验

(1)维生素B12负荷试验:每天肌注维生素B12 1.0mg,连续3-5天,通过治疗前后临床症状、生化指标、血C3、C3/C2及尿甲基丙二酸水平变化,观察患儿对维生素B12的反应性,有利于MMA类型鉴别。血C3、C3/C2及尿甲基丙二酸水平变化治疗后较治疗前下降50%为维生素B12有效型。Cb1C、Cb1D及Cb1F型患者对维生素B12均有效,Cb1A型患者大部分有效,Cb1B型患者50%有效,MUT型患者大部分无效。

(2)血同型半胱氨酸检测:甲基丙二酸血症甘同型半胱氨酸血症患儿中,血清和尿液同型半胱氨酸浓度增高,以此可与单纯甲基丙二酸血症患儿进行鉴别。

(3)基因突变检测:基因突变分析是MMA分型最可靠依据,通过对其基因突变检测可明确分型。

5.头颅磁共振(MRI)检测甲基丙二酸血症患者脑MRI扫描常见对称性基底节损害,MRI显示双侧苍白球信号异常,可表现为脑白质脱髓鞘变性、软化、坏死、脑萎缩及脑积水等。

6.脑电图  MMA伴抽搐患者脑电图主要呈高峰节律紊乱、慢波背景伴痫样放电,部分无抽搐患者脑电图为局灶性样放电和慢波背景。

7.产前诊断  MMA先证者的母亲若再次妊娠,可在妊娠16-20孕周时经羊水穿刺或10–12孕周经绒毛膜绒毛取样提取胎儿细胞的DNA,可对突变已知家系进行基因产前诊断。

【诊断和鉴别诊断】

1.诊断  由于个体差异较大,临床误诊或漏诊率较高,对于不明原因的呕吐、惊厥、酸中毒、肌张力异常、发育落后等的患儿应及早进行相关检查,尿酮体测定、血常规化验、血气分析、血氨、血糖等一般检查均有助于诊断,确诊依据为血串联质谱示血C3和C3/C2升高,尿气相色谱质谱示甲基丙二酸、甲基枸橼酸和3-羟基丙酸显著增加。根据血同型半胱氨酸检测区分单纯型及合并型,通过维生素B12负荷试验确定维生素B12反应型或无效型,基因突变检测对MMA进行分型。

2.鉴别诊断

(1)继发性甲基丙二酸血症:多是由于母亲慢性胃肠和肝胆疾病、恶性贫血、营养障碍及长期素食,导致患儿自胎儿期即处于维生素B12及叶酸缺乏的状态,临床表现与遗传性甲基丙二酸尿症类似。母亲病史、营养调查及血液维生素B12、叶酸、同型半胱氨酸测定,可作为鉴别诊断的首选方法。该病患儿预后良好,维生素B12短期补充治疗可逆转代谢异常。

(2)丙酸血症(propionic acidemia,PA);是由于丙酰CoA酶羧化酶活性缺乏,导致体内丙酸及其代谢产物前体异常蓄积所致。其临床表现与甲基丙二酸类似,均无特异性。血C3及C3/C2增高,并常伴有甘氨酸增高,依据血结果与甲基丙二酸难区别,需要依据尿有机酸鉴别,丙酸血症患者尿3-羟基丙酸及甲基枸橼酸增高,甲基丙二酸血症正常。

【治疗】

治疗原则为减少甲基丙二酸及其旁路代谢产物的生成和加速其清除。

1.急性期治疗  急性期治疗应以补液、纠正酸中毒及电解质紊乱为主,同时应限制蛋白质摄入,供给充足的热量,避免静滴氨基酸。静滴或口服左旋肉碱(左卡尼丁)100-300mg/(kg·d),肌注维生素B12,1mg/d, 连续3-6天。若伴有高氨血症,可静滴或口服精氨酸250mg/(kg·d)。

2.长期治疗

(1)饮食治疗:维生素B12无效或部分有效的单纯型MMA患者以饮食治疗为主,蛋白质总摄入量婴幼儿期应保证在2.5-3.0g/(kg·d),儿童每天30-40g,成人每天50-65g。天然蛋白质摄入量控制在6个月内为1.2-1.8g/(kg·d), 6个月一7岁为0.6-1.2g/(kg·d); 7-18岁为0.5-1.0g/(kg ·d),大于18岁为0.4-0.8g/(kg·d),其余蛋白通过给予不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉补充。大部分MMA合并同型半胱氨酸血症患者不需要严格控制天然蛋白质摄入。由于异亮氨酸、缬氨酸和蛋氨酸为必需氨基酸,需要定期检测血异亮氨酸、缬氨酸和蛋氨酸水平以免缺乏。

(2)药物治疗:①维生素B12:用于维生素B12有效型的长期维持治疗,每周肌内注射羟钴胺或者氰钻胺,1.0-2.0mg,1-2次,羟钴胺效果优于氰钻胺,羟钻胺可以皮下注射。②左旋肉碱:可调节细胞内辅酶A的稳态,促进甲基丙二酸和丙酰肉碱排泄,增加机体对天然蛋白的耐受性.常用剂量为50-200mg/(kg·d),急性期可增至300mg/ (kg·d),口服或静脉滴注。③甜菜碱:用于MMA合并同型半胱氨酸血症患者,100-500mg/(kg·d),口服。④叶酸:用于合并贫血或同型半胱氨酸血症患者5-l0mg/d,口服。⑤维生素B6:10-30mg/d,口服。⑥甲硝唑 10-20mg/(kg·d)或新霉素50mg/(kg·d),可减少肠道细菌产生的丙酸,间歇给药,但长期应用可引起肠道菌群紊乱。⑦苯甲酸钠150-250mg/ (kg·d),可改善高氨血症。⑧应急时使用胰岛素或生长激素,可增加蛋白及脂质合成并改善体内代谢⑨抗氧化剂:近来研究发现抗氧化剂对治疗有益,辅酶Q10及维生素E可预防MMA患者急性视神经损伤。⑩生长激素:对于MMA引起的生长发育延迟患者,可以试用生长激素。

(3)康复训练:部分神经运动系统受损的患者需要进行感觉、运动功能康复训练和语言认知能力培养,以利于患者的生长发育。

(4)肝、肾移植治疗:对于维生素B12无效型且饮食控制治疗效果较差的患者可尝试肝脏移植治疗。研究表明肝移植仅能部分纠正MMA代谢缺陷,不能预防肾脏以及神经退行性病变的进展。肾移植可纠正肾衰并在一定程度上减少甲基丙二酸浓度。也有研究认为肝-肾联合移植可能优于单独肝移植,但其长期预后及移植存活率仍不确定。患者酶活性及基因检测有利于进行肝肾移植的时机选择。

(5)基因治疗:2011年研究报道rAAV9基因介导可治疗MMA患鼠模型。故基因治疗在未来MMA治疗中有着广阔的研究前景。

【预防】

甲基丙二酸血症患儿的预后主要取决于疾病类型、发病早晚以及治疗的依从性。因此应做到早诊断早治疗。

1.避免近亲结婚。

2.对MMA高危家庭产前诊断是优生优育,防止同一遗传病在家庭中重现的重要措施。对有本病家族史的夫妇及先证者可进行DNA分析,并对其胎儿进行产前诊断。家族成员基因分析也可检出杂合子携带者,进行遗传咨询。

3.开展新生儿筛查,及早发现MMA患儿,尽早开始治疗,减少并发症以及不良预后。

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