糖原累积病Ⅰ型 (glycogen storage disease typeⅠ, GSDⅠ)
【概述】
糖原累积病Ⅰ型 (glycogen storage disease typeⅠ, GSDⅠ)是由于葡萄糖-6-磷酸酶系统缺陷所致的糖原代谢障碍性疾病，1929年首先由Von Gierke报道，又称Von Gierke病。葡萄糖-6-磷酸酶系统对于维持血糖稳定发挥重要作用。主要有两种亚型：GSDⅠa和GSDⅠb,GSD Ⅰa亚型（MIM 232200）因葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase, G6PC）催化亚单位先天性缺陷所致;GSDⅠb亚型(MIM 232220)因葡萄糖-6-磷酸酶转运体（glucose-6-phosphatase transporter, G6PT）缺陷所致。两种亚型患者主要表现为生长落后、肝脏肿大、空腹低血糖、高乳酸血症、高脂血症等。GSDⅠb患者同时有中性粒细胞数量减少和（或）反复感染症状。目前尚未确认其他亚型（Ⅰc和Ⅰd)的存在。
【流行病学】
GSDⅠ型的活产儿中发病率约为1：100 000，约占肝糖原累积病的30%，其中GSDⅠa约占80%。中国人的发病率尚不清楚，是肝糖原累积病中最常见类型。
【发病机制】
G6PC和G6PT均为细胞内质网膜蛋白，G6PT可将葡萄糖6磷酸(glucose-6-phosphate, G6P)从细胞胞质转运到内质网腔，并被G6PC分解成葡萄糖和磷酸。G6PC是糖异生和糖原降解的限速酶，仅在肝脏、肾脏、小肠、胰腺等组织中表达，而G6PT在人体各种组织中均有表达，但G6PT仅在G6PC存在下转运G6P的功能才明显，故两者对维持血糖稳定均发挥重要作用。
G6PC和G6PT先天性缺陷使糖原仅能分解到 G6P水平，糖异生途径也受阻。当外源性葡萄糖消耗殆尽时，血糖水平迅速下降，血糖降低使升糖激素分泌增多，过多的G6P转化为丙酮酸的旁路亢进，丙酮酸继续酵解产生的大量乳酸；其次患者单糖和双糖利用障碍，单糖和双糖通过旁路代谢为乳酸，导致高乳酸血症。长期高乳酸血症可导致生长迟缓。另一方面，低血糖使脂肪大量动员，脂肪分解的中间代谢物乙酰辅酶A、丙酮、游离脂肪酸等升高，导致高脂血症、脂肪肝等，患者高甘油三酯血症较高胆固醇血症严重，据统计73%GSDⅠa和43%GSDⅠb均伴有严重甘油三酯血症，以及VLDL、LDL等脂蛋白增高，HDL降低，这都是动脉粥样硬化的危险因素，但患者并发动脉粥样硬化并不多见，其机制可能与以下几点有关：①患者apoE较正常人群高，apoE能将甘油三酯高通量地转运出血管内皮细胞，并以胆汁酸的形式排泄；②血管清道夫—尿酸水平升高，有助于拮抗内皮粥样斑块形成；③血小板凝聚功能下降。G6PC的底物G6P堆积使戊糖代谢旁路活跃，产生过量嘌吟，嘌吟分解产生大量尿酸；同时体内其他有机酸如乳酸、丙酮酸等异常增多对尿酸在肾小管上皮的主动分泌存在竞争性抑制，两方面因素导致高尿酸血症。长期高尿酸血症可对肾脏造成损害。此外，Mundy报道戊糖旁路的中间产物磷酸丙糖积聚，合成过量甘油二酯，蛋白激酶C信号传导通路被激活，肾素-血管紧张素-醛固酮系统持续性兴奋是肾功能进行性不全原因之一。
【临床表现】
典型的GSDⅠa患儿常在生后甚至出生时开始出现症状，主要表现为新生儿或婴儿早期低血糖和乳酸中毒，但新生儿期因其对治疗反应良好或者很容易被控制使许多患者导致患者延误诊断，婴儿早期患者首发症状可仅表现为严重的酸中毒。出生时常有肝大，肝脏肿大常进行性肿大至平脐或入盆，但无脾脏肿大。超声常发现肾脏肿大。患儿可表现为明显腹部膨隆及所伴随的脊柱前凸和步态不稳。随着年龄增长，腹部膨隆渐好转。患儿生长落后，表现为匀称性矮小。由于面颊部脂肪沉积出现娃娃脸表现，四肢肌力小，而且瘦弱。
GSDⅠa患儿低血糖症状常在生后3-4个月开始当夜间吃奶减少时出现，表现为低血糖所致的易激惹、苍白、多汗、睡眠不稳甚至惊厥，或表现为清晨的呕吐和惊厥，在喂养或给予葡萄糖后缓解，频繁喂养可减少发作。随着婴儿长大和活动量增加，低血糖症状出现的频率会增加。部分患者可导致惊厥和永久性神经系统损伤。但多数患儿对低血糖能较好耐受，血糖甚至低到通常认为可致惊厥的水平临床却无明显异常，智力发育受累的情况并不常见，可能的原因一方面在于慢性低血糖不会导致血糖水平的剧烈变化和表现，另外还与患儿父母及本身大概能感知低血糖的耐受程度有关，也可能与脑能够利用乳酸和酮体有关。部分患者无临床症状，仅仅在偶然体检中发现肝大才被诊断。多数患者喜食淀粉类食物，而且食量大。
出血也是本病的一个主要表现，主要表现为鼻出血，出血量可相当大，甚至需要外科止血和干预。原因可能与血小板功能障碍有关，检查可发现出现时间和血小板黏附功能以及胶原和血小板凝集功能缺陷。
患者也可有反复间歇性腹泻，便次增多。这可能影响葡萄糖的吸收，但并无有研究显示单糖、双糖和脂肪的吸收受影响。小肠活检并未显示有感染。
可在臀部、肘关节、膝关节等处发生皮下黄色瘤，这与甘油三酯升高的程度相关。高脂血症也可导致视网膜黄斑处分散和黄色的病变，但不影响视力。多数患者有骨质疏松，X形腿或O形腿，甚至发生骨折。年长儿可因尿酸升高出现肾结石、痛风发作和皮下尿酸结节。
50%以上患者可有发育延迟和骨龄落后。成年女性患者可出现多囊卵巢综合征。
诸多长期并发症中肝腺瘤恶变、进行性肾功能不全最为突出。肝腺瘤阳性率在低年龄组(0.6-29岁）患者中平均达22%，高年龄组（18-43岁）中可近75%。所有患者肝腺瘤首诊平均年龄为15岁。近2/3患者表现为多发肝腺瘤，ESGSDI随访发现，只要将代谢水平控制良好，肝腺瘤可长期静止甚至缩小。肝腺瘤的患者常有严重的缺铁性贫血。但肝腺瘤有恶变倾向，Nakamura报道19名727g→t纯合子GSD Ⅰa患者中3例发生肝细胞癌、1例发生胆管细胞癌,7例发生肝脏腺瘤，肝细胞癌平均发生年龄48岁，肝腺瘤和肝癌患者常规生化指标差异无显著性。故建议定期肝脏B超监测肝腺瘤发生。局部腺瘤病灶不能手术者和可疑恶变者可行肝脏移植。GSDⅠ患者婴儿期肾球滤过率就有异常增高，平均13岁时31%患者可出现尿微量蛋白阳性，平均16岁时13%患者可出现尿蛋白阳性，大于25岁时尿微量蛋白和尿蛋白阳性率分别达到100%和50%。长期合理饮食和药物治疗，可使近端肾小管功能保持正常，但无法逆转远端肾小管功能进行性下降。严重的高甘油三酯血症可诱发胰腺炎的发生，虽然并不导致动脉粥样硬化和心血管并发症的增加。肺动脉高压是严重而少见的并发症，预后会很差。
GSDⅠb型患儿除上述典型的GSDⅠa特征外，常出现中性粒细胞和（或）单核细胞减少和功能障碍，可导致复发性细菌感染，口腔溃疡，感染性肠炎（Crohn’s病）常见，77％的成人患者可表现为腹泻、持续腹痛、发热、肠道出血和肛周病变。与Ⅰa型患者不同，GSDⅠb型患者常合并脾大，尤其是那些接受人重组粒-单核细胞集落刺激因子治疗的患者。
【实验室检查】
1.生化异常 低血糖，血乳酸明显升高甚至乳酸酸中毒，明显高甘油三酯血症和高胆固醇血症，高尿酸血症，肝功能异常，酮尿症的程度轻。
2.口服糖耐量试验 空腹测定血糖和血乳酸，给予葡萄糖2g/kg（最多50g）口服，服糖后30、60、90、120、180分钟测定血糖和血乳酸，正常时血乳酸升高不超过20%，基础值明显升高而在服糖后血乳酸明显下降提示GSDⅠ型。
3.胰高血糖素刺激试验 空腹和餐后2小时，肌注胰高血糖素30-100μg/kg，于注射后15、30、45、60分钟测定血糖。空腹刺激试验，正常时45分钟内血糖可升高超过1.4mmol/L，而患者血糖无明显升高，但乳酸可升高。餐后刺激试验，正常时可诱导餐后血糖进一步升高，而GSDⅠa患者无血糖升高。
4.肝组织活检和酶活性测定 肝组织可见HE染色的空泡变性，PAS染色阳性物增多，可有广泛脂肪沉积；电镜见胞质糖原增多。组织酶活性降低，糖原含量增加但糖原结构正常。由于该方法有创目前较少应用。
5.外周血白细胞DNA分析，进行基因诊断和产前诊断。
【诊断和鉴别诊断】
主要诊断依据是肝脏肿大、空腹低血糖、高乳酸血症、高尿酸血症、高脂血症；次要诊断依据是生长迟缓、娃娃脸、中心性肥胖、腹泻、反复鼻出血。初诊为GSDⅠ的患者结合有无粒细胞减低和反复感染症状分为Ⅰa和Ⅰb型，再分别进行G6PC和G6PT的基因检测，但有报道指出GSDⅠb型亦可无粒细胞减少。若基因突变检查为阴性，GSD其他亚型的患者可有低血糖等症状，此时需进行其他类型相关基因检测或者做肝组织酶活检才能确诊。产前诊断必须明确先证者的两个致病突变，一般在母亲怀孕12-18周时采集绒毛或羊水进行产前基因诊断。
多数患者婴儿期可以明确诊断，典型的临床表现结合特征性的实验室检查多可提示糖原累积病Ⅰ型。年龄大的患者由于对空腹低血糖的耐受性提高导致诊断相对困难一些。需要与其他类型的糖原累积病相鉴别，GSDⅢ型的患者空腹的乳酸和尿酸多正常，转氨酶却明显高于Ⅰ型，对于Ⅵ型和Ⅸ型中的重型患者也需要进行鉴别诊断。原发性肝脏肿瘤和肝母细胞瘤可以通过临床和超声及病理进行鉴别。
【治疗】
GSDⅠ治疗的总目标是维持血糖正常，尽可能抑制低血糖所继发的各种代谢紊乱，减少长期并发症，提高患者生活质量。
1.饮食治疗 摄入热量不足将不足以纠正低血糖和代谢紊乱，而治疗过度则导致糖原过度负荷、肝大、高脂血症和肥胖。膳食结构上碳水化合物需占总能量的60%-65%，蛋白质供能占10%-15%，脂肪摄入占20%-30%a，以亚油酸等不饱和脂肪酸为主。应该限制乳糖、果糖、蔗糖等摄入，但仍应补充适量水果和乳制品满足生长发育所需。
饮食治疗主要通过增加进餐次数维持血糖水平正常。只要维持血糖水平正常，高乳酸血症、高脂血症、高尿酸血症可以明显改善，并发症风险也大大降低。糖摄入不足则不能纠正代谢紊乱，导致生长迟缓；而补充过多则加重肝糖原累积、肝大、高脂血症和肥胖。因此需要根据生化代谢水平和实时监测血糖水平，制订个体化治疗方案。1984年，Chen等提出采用生玉米淀粉（uncooked cornstarch，UCS）的饮食疗法，使患者生活质量有明显改善。婴儿期可每2-3小时母乳或麦芽糊精按需喂养，也可胃管持续鼻饲葡萄糖或者采用胃导管法（gastric drip feeding, GDF)将葡萄糖或葡萄糖聚合物通过胃微造瘘口注入胃肠道。9-12个月后可逐渐改用UCS替代麦芽糊精。幼儿期：UCS每次1.6g/kg，间隔4-6小时一次。学龄前和学龄期：UCS每次1.7-2.5g/kg，4-6小时一次。成人：UCS 1.7-2.5g/kg，睡前一次。白天可采用多餐饮食法，夜间可口服2-3次UCS。小于6月龄患儿因胰淀粉酶尚未成熟推荐胃导管法治疗方法，但需行胃微造瘘术，易并发感染，故GSDⅠb宜口服UCS为主。GSDⅠa和GSDⅠb患者出现发热，腹泻，呕吐时，需增加外源性葡萄糖摄入维持血糖浓度，经静脉滴注疗效更佳。GSDⅠ患者对空腹耐受性低，进食间隔时间延长或过度运动都可能导致急性代谢紊乱，处理原则是尽快恢复血糖水平和纠正酸中毒。
2.辅助治疗 辅助治疗包括补充维生素（维生素D和维生素B1等）、钙（限制牛奶摄入所致）、铁（有贫血时）即使饮食治疗很到位，高乳酸血症、高甘油三酯血症、高尿酸血症仍可存在。因此，仍需结合其他治疗措施改善症状。血甘油三酯大于10.0mmol/L应服用降脂药物，因鱼肝油能加速脂蛋白氧化促进动脉粥样硬化，故应避免常规添加。29%患者有血尿酸升高，宜加用嘌吟抑制剂别嘌吟醇和碱化尿液制剂。微量蛋白尿若持续3个月就应加用而管肾张素转化酶抑制剂，可改善患者肾功能，血压升高则应加用降血压药物，妊娠患者应立即停用。生长发育延迟者不宜采用生长激素和性激素治疗，这可能影响最终成人身高。部分对饮食和药物治疗不敏感者，可行肝移植，可显著改善代谢紊乱，但无法纠正肾脏并发症。最近有报道肝肾共移植可获得较满意的疗效。
GSDⅠb患者可使用人重组粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)纠正粒细胞减少，减少细菌性感染发生频率和控制感染性肠炎，每2-3周使用一次，每次5μg/kg。G-CSF的治疗需要密切监测，注意一些意外的不良反应：脾大、血小板减少和肾脏肿瘤，接受治疗的患者应密切观察脾脏大小，血细胞计数和骨密度等。
【长期预后】
早期饮食治疗可以有效降低致死和致残率，多数患者可以通过治疗过正常人生活。如果血糖能够维持在正常水平，除了血脂外的多数代谢和临床指标能够获得明显改善，肝脏腺瘤发生率明显减低，但肾脏病变不能避免。在治疗反应不理想或者持续矮小的患者可能需要做肝移植或肝肾联合移植。GSDⅠb患者由于复发感染和肠炎，代谢指标的控制会更困难。
