马凡综合征（Marfan syndrome）
【概述】
马凡(Marfan)综合征也有先天性中胚层发育不良、Marchesani综合征、蜘蛛指征、肢体细长症之称其特征是周围结缔组织营养不良、骨骼异常、内眼疾病和心血管异常是一种以结缔组织为基本缺陷的遗传性疾病最早是由Marfan(1896)报道1例5岁女孩，生有特殊纤细且长的四肢。至1902年，Achard将这种体征称为蜘蛛指。Salle(1921)曾解剖1例患有本综合征的婴儿，发现有卵圆孔未闭。至1931年，Weve确认本综合征为显性遗传性疾病并认为系中胚层组织发育异常所致。
2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，马凡综合征被收录其中。
【简介】
马凡综合征（Marfan syndrome）为一先天性中胚叶发育不良性疾病，为一遗传型结缔组织病，系常染色体显性遗传性疾病，个别呈常染色体隐性遗传，具体发病原因不明，据认为与先天性蛋白质代谢异常有关。人群发病率约 4人/10万人，本综合征临床表现不一，主要累及骨骼、心血管系统和眼等器官组织。是法国儿科专家Antoine于1896首例报告，此后有类似病例报告，于1931年正式称之Marfan综合征。
【流行病学】
本病有家族发病倾向，呈常染色体显性遗传。两性发病，无种族差异，多见于儿童也可见于成人其发病情况没有其他相关内容描述。
【病因】
本病呈常染色体显性遗传，在人体很多组织如心内膜心瓣膜、大血管、骨骼等处，均有硫酸软骨素A或C等黏多糖堆积，从而影响了弹力纤维和其他结缔组织纤维的结构和功能，使相应的器官发育不良及出现功能
异常、Abraham等(1982)提出，主动脉弹性蛋白有异常，桥粒蛋白和异桥粒蛋白减少，而赖氨酰残基相应增加，是该病的主要改变病人尿中羟脯氨酸排泄量有增高，血中黏蛋白和黏多糖也增高。
【发病机制】
通过家族的连锁基因定位显性遗传，可以从病人尿中羟脯氨酸排泄量增多来证明，本病为弹力纤维缺损亦即胶原代谢异常。结缔组织纤维是机体组织结构中很重要的成分，因此，当它发生异常时，便会影响全身的脏器(中胚层组织)，尤以骨骼和心血管系统更为显著。在蜘蛛指以及凹陷的胸部或舟状胸部都表示了四肢管状骨、手指和肋骨纵轴过度增长，可能是由于骨膜纤维成分缺陷的结果。在主动脉和肺动脉中层有酸性黏多糖沉积。本病有家族倾向，呈常染色体显性遗传。
【病理】
肉眼改变有眼的异常，升主动脉扩张慢性主动脉夹层瘤形成心脏瓣膜呈黏液性水肿性改变，瓣膜呈气球形，腱索增粗心脏肥大和二尖瓣钙化以及皮纹异常等。本综合征的病理改变以心血管系统最显著并具有代
表性。显微镜下可见有主动脉中层弹力组织稀疏和碎裂，伴平滑肌呈不规则的螺纹状改变，胶原量增加，并可见有异染性物质呈囊状空泡散在分布于中层主动脉夹层瘤形成者，显示为囊状中层坏死和弹力纤维中度变性，伴以平滑肌束紊乱。主动脉瓣的组织病理改变为正常结构破坏和丧失，囊状变性和组织纤维细胞丧失。皮肤的病理改变表现为有空泡状退行性变及弹力纤维排列紊乱。关节滑膜改变也是弹力纤维变性、胶原增多及异染性物质呈散在性囊状分布。
【临床表现】
两性发病，无种族差异，多见于儿童，也可见于成人多数病人出生后即有症状，面容显老，表现为一种忧愁的外观，躯干纤细肌肉不发达，皮下脂肪菲薄。
骨骼改变
本综合征病人四肢奇长且细，尤以指(趾)为著。躯干可因侧弯后突而短缩，使四肢显得更为伸长，宛如蜘蛛足，故名蜘蛛指(图1)。肌肉张力降低，关节活动增加，可有超常的运动范围，但脱位罕见。头长，额部圆凸，胸骨畸形多由肋骨过长所致漏斗胸或鸡胸更常见，肩胛隆起呈翼状。全身性结缔组织异常可累及关节囊、韧带、肌腱、肌膜，可导致关节反复脱位、扁平足或高弓足，腭弓高，牙齿不整齐。常见马凡综合征检查方法：
(1)掌骨指数：在双手X线后前位片上，示指、中指、无名指和小指4个掌骨平均长度除以该4掌骨中部的平均宽度所得数值，正常人掌骨指数小于8，该综合征男大于8.4，女大于9.2。
(2)拇指征：令患者拇指内收，横置于掌心伸直并握拳。如果伸展的拇指明显超出该手尺侧缘，则为阳性。
(3)腕征：患者以一手在对侧桡骨茎头近端处握住对侧手腕，以拇指和小指围绕1周如果拇指与小指不加压力时可相互重叠则为阳性。
皮肤改变
最常见的皮肤表现为皮纹增宽或有萎缩性皮纹这些皮肤异常表现可见于身体的许多部位，尤以胸部、肩部三角肌区和大腿部为显著。
心血管异常
30%～40%的病人有心血管系统并发症，最常见的心血管异常为主动脉特发性扩张、主动脉夹层动脉瘤和二尖瓣异常等。有时可同时发生主动脉病变和二尖瓣病变。伴有收缩晚期杂音的收缩期喀喇音是其最常见的体征此外，外伤、高血压和妊娠可以诱发急性主动脉破裂和夹层动脉瘤形成。除主动脉瓣和二尖瓣病变外，有时尚可发生三尖瓣病变。虽然主动脉扩张总是发生在升主动脉，但胸主动脉和腹主动脉也可发生动脉瘤样扩张、夹层动脉瘤形成或破裂。约1/3的病人可并有先天性心脏病，常见为主动脉瓣狭窄、动脉导管未闭、房间隔缺损等其他少见的心血管并发症有佛氏窦和肺动脉扩张，主动脉的主要分支如颈总动脉、脾动脉扩张，心内膜纤维变性主动脉瘤破裂和心力衰竭是本综合征的主要死亡原因。
眼部改变
最特征性表现是晶体脱位或半脱位，约3/4的患者为双侧性。晶体脱位可由多种因素所引起。大眼和小晶体可使晶体周围间隙增大，悬韧带扩展，睫状体发育不良，悬韧带及其附着于晶体处异常。此外，本综合征还可出现高度近视、青光眼、视网膜剥离、虹膜炎等眼部异常。这些眼部病变较晶体脱位对眼的影响更为严重。巩膜异常表现为蓝色巩膜。有时也可发生角膜过大、色素性视网膜炎、脉络膜硬化、斜视、眼球震颤、睑震颤和前房变浅。
神经系统病变
本综合征的神经系统症状与其他先天性风湿病一样，也是由脑血管畸形所造成，表现为蛛网膜下腔出血和颈内动脉瘤所致的压迫症状动脉瘤引起的癫痫大发作。此外，马凡综合征病人还可发生脊柱裂脊柱脊髓膨出、脊髓空洞症。肌张力低下伴有肌萎缩是本综合征最常见的神经肌肉症状。少数病人可有智力落后或痴呆。
并发症
1.心血管最可能并发，主动脉特发性扩张、主动脉瓣狭窄，主动脉夹层动脉瘤和二尖瓣异常等。
2.眼部病变可并发晶体脱位或半脱位，高度近视、青光眼、视网膜剥离、虹膜炎等
3.神经系统病变可并发，蛛网膜下腔出血和颈内动脉瘤，癫痫大发作。此外，马凡综合征病人还可发生脊柱裂脊柱脊髓膨出、脊髓空洞症。
【实验室检查】
- 裂隙灯检查，可确定有无晶状体异位。
- X线检查：指骨细长，掌骨指数≥8.4，（即右第 2－5掌骨长宽之比），正常为5.5～8.0。
- 超声心动图：可见主动脉根部扩张、主动脉瓣关闭不全和其他并发的心脏畸形。
- CT、核磁共振。较超声心动图更精确。
【诊断】
1.本综合征的诊断依据为
(1)特殊骨骼变化即管状骨细长尤以指、掌骨为著。骨皮质变薄、纤细，呈蜘蛛指样改变。
(2)先天性心血管异常
(3)眼部症状。
(4)家族史。
以上临床4项标准中有3项者即可确诊，在前3项中仅出现2项改变即可诊断为不完全型马凡综合征
2.Mckusick(1995)将马凡综合征的心血管异常列为
(1)主动脉扩张(升主动脉、降主动脉)，主动脉夹层瘤，主动脉瓣狭窄，动脉导管未闭。
(2)肺动脉异常(肺动脉扩张、肺动脉瘤)。
(3)间隔缺损(房间隔缺损、室间隔缺损)。
(4)瓣膜异常和伴有亚急性细菌性心内膜炎。
鉴别诊断：
本病需注意与下列疾病鉴别：
1.艾-荡综合征 虽可有四肢过长、关节过动症状，但马凡综合征不出现皮肤和血管脆弱及皮肤过度伸展症状。
2.弹性假黄瘤病 可发生主动脉瘤和松弛性皮损皮损为丘疹或斑丘疹，边界清楚呈点状、圆形或椭圆形或融合成片，局部高起另外，该病有特征性视网膜血管样色素纹理。无关节过动也无肢端骨细长和蜘蛛指。
3.同型胱氨酸尿症 为一种先天性甲硫氨酸代谢异常疾病可有晶体脱位、肢端异常胸和脊柱异常。但尿的异常全身性骨质疏松、脉管栓塞和反应迟钝等在马凡综合征者不出现。
【治疗】
无特殊疗法，眼异常可进行相应的手术或药物治疗。主动脉病变时可服用普萘洛尔(心得安)，使其心室排血和压力减低，减轻主动脉壁承受的冲击，因此，可延缓主动脉根部扩张的发展及防止主动脉夹层动脉瘤的发生对青春期前的女性患者，可服用雌激素及黄体酮以提前进入青春期，防止因生长过快造成脊柱侧弯畸形严重胸廓、脊柱畸形患者、中度主动脉瓣闭锁不全或主动脉根部明显扩张患者，可采用手术治疗。
【预后预防】
预后
较好，多数病人可存活到中年，常死于主动脉瘤破裂和心力衰竭。
预防
1.一级预防 遗传病的预防除了从整个人群的角度做好流行病学调查携带者检出、进行人群遗传监护和环境监护，开展婚姻和生育指导，努力降低人群中遗传病发生率提高人口素质之外，针对个体，必须采取有效的预防措施，避免遗传病后代的出生(即实行优生)和遗传变异的发生采取通常的措施包括：婚前检查遗传咨询、产前检查和遗传病的早期治疗。
(1)婚前检查：婚前检查(即婚姻保健)，它是保证男女双方婚后生活幸福、后代健康的重要环节。婚前检查的重点是：①遗传病方面的调查包括详细询问男女双方及其家庭成员的健康状况既往病史及医治情况，尤其是有无先天畸形，遗传病史和近亲婚配史。必要时应进行家系调查、血型检查染色体检查或基因诊断，以检出携带者；②全面的体格检查，主要是对急性传染病，结核病，或严重的心、肝肾疾病泌尿道慢性炎症等可严重威胁个人或配偶健康的疾病，以及女方的严重贫血、糖尿病等可对胎儿造成影响的疾病的检出，并动员经治愈后才可结婚；③对男女生殖器官的检查，检出性器官畸形，两性畸形等疾患，以便极早采取措施。
(2)遗传咨询：遗传咨询(genetic counselling)是由临床医生从遗传学上，作肯定解答遗传病患者及其亲属提出的有关遗传性疾病的病因、遗传方式、诊断、治疗及预后等问题，估计患者的子女再患某病的概率，并提出建议及指导，以供患者及其亲属参考。遗传咨询的意义在于：①减轻患者身体和精神上的痛苦，减轻患者及其亲属的心理压力帮助他们正确对待遗传病、了解发病概率，采取正确的预防、治疗措施；②降低人群遗传病的发生率降低有害基因的频率，及减少传递机会
①遗传咨询的分类和内容：
A.婚前咨询：婚前男女双方在得知一方或其亲属中有某种遗传病时询问能否结婚?后代中该病的发病情况怎样?
B.产前咨询：夫妻中的一方或其亲属中有某种遗传病或先天性畸形，询问后代类似疾病的发生情况；若已作过某种遗传病或先天性畸形，询问再生育时后代情况及如何预防患儿的出生。妊娠期曾患某病、服用某药或接触有毒物质或放射线，询问胎儿的可能情况。
C.一般遗传咨询：除了上述的情况外，还询问可否近亲婚配?已经发病个体的防治办法出现某些症状或体征疑为遗传病者想得到解释等。
尽管咨询者的年龄职业、知识基础和文化水平各不相同，来意和要求也不一样，但遗传咨询的基本内容可以归纳为以下4方面：a.明确诊断是否属于遗传性疾病；b.解答各种问题，包括防治和预后；c.推算复发风险率；d.商讨对策。为了完成这些内容，遗传咨询通常采用的程序包括：a.通过病史和家系调查，体格检查和必要的辅助检查和特殊的遗传学检查分析，确定是否为遗传病，以何种方式遗传；b.按照遗传方式和特点估计复发风险率；c.通过商谈讨论、提出预防治疗对策和婚姻、生育指导。
②复发风险率的估算：
A.人类遗传病的复发风险，按其危险程度，可分为3类：
a.一般风险：发病机率为1∶20以上。常指由于环境因素等(如孕妇妊娠初期感染风疹等)而引起的疾病，它对以后的同代个体的发病一般无影响，预期风险近似整个群体的风险。
b.轻度风险：发病机率1∶10～1∶20。常指多基因遗传病的复发风险，要根据该病的遗传度、阈值等进行综合分析计算。
c.高度风险：发病机率为1∶1～1∶10。所有单基因遗传病（常染色体显性遗传病），隐性遗传病，X伴性遗传病)以及双亲之一具有平衡易位染色体的情况均属此类
B.遗传病的复发风险率估算：随不同遗传方式的遗传病和已知信息的不同而定。在单基因的复发风险估算中。分基因型已推定者和基因型未能推定者两种情况进行估算。
a.基因型已推定者：常染色体显性遗传病因患者多为杂合体若外显率为100%，双亲一方为患者，则子女得病概率为50%，若已生育1个或几个患者，复发风险仍为50%双亲均为患者时，子女的复发风险为75%，双亲皆非患者的子女一般不发病。突变个体的子女复发危险率为50%其同胞发病率等于群体自然突变率。若外显不全则子女得病概率为K/2(K为外显率，即实际观到的患病数与预期值的百分比)。
常染色体显性遗传病：子代发病风险与双亲的情况关系密切。若是近亲婚配子女患病风险提高。
X伴性显性遗传病：男性患者与正常女性婚配其子女中男性正常，女性发病。男性正常与女性患者婚配的子女各有50%发病。
X伴性隐性遗传病：男性患者的兄弟有50%可能发病，其姐妹不发病，但有50%是携带者，同胞中总发病率为25%；其子女一般都不发病，但女儿为携带者，女性患者的子代中男孩100%发病，女儿都是携带者。男性患者与女性携带者婚配，其子女中各有50%发病。女性携带者与正常男性婚配，则子女中男孩有一半发病，女孩有一半为携带者。
Y伴性遗传病：一般表现为父传子，子传孙仅限男性发病。
b.基因型未能推定者：若双亲之一或双方的基因型未知，则估计发病子女或以后出生子女复发风险复杂得多。因为迟发外显性遗传病，杂合体要到一定年龄才发病。一个健康子女可以是完全正常的，也可能是一个尚未发病的杂合体要估计复发风险就必须推定其为杂合体的概率。在隐性遗传病家族中，表型正常的双亲，生下正常的小孩，也不能断定他们不是遗传携带者，因为，即使双亲都是杂合子，生育正常小孩的概率也有3/4。当然，他们生下正常小孩越多，是杂合子的机会越小。在这种情况下估计复发风险，可根据上代和下代的表现型、实验事检查的结果，用逆概率定律(Bayes定律)来推算。
多基因遗传病的致病基因有多对，呈共显性；每个基因作用微小但具有累加效应，而且除了遗传基础外，环境因素在多基因遗传病的发病中起较大的作用。不同的多基因病的遗传度不同，发病阈值也有差异推算复发风险率时，比较复杂。一般来说遗传度比较高(70%～80%)的多基因病若群体发病率为0.1%～1%，则患者一级亲属的发病率近似于群体发病率的平方根除此以外。还应考虑几个问题现举例加以说明。
唇裂在我国的群体发病率为0.17%，遗传度为76%，患者一级亲属发病率为4%，接近于0.17%的平方根；当1对夫妻生了2个唇裂患儿后，复发风险率就相应增加，发病率由4%增至10%；如果患者病情严重，其发病风险率比病情轻的将增高，一侧唇裂患者的一级亲属发病率为2.6%而两侧唇裂并腭裂者，复发风险率可高达5.6%，当发病率有性别差异时，发病率低的某性别患者的一级亲属复发风险率比发病率高的性别患者的一级亲属的复发风险率要高；先天畸形在新生儿中占1%～2%，当已出生1个这类畸形儿时再次妊娠发生这类畸形的风险率即随已有患者数增多而增高。
多数染色体病患儿的亲代核型都正常由于生殖细胞发生过程出现染色体畸形而导致后代发病。这类患者的同胞再患该病的风险率与一般人群相同；高龄产妇或有明显诱变因素接触史的双亲复发风险率可显著增高；染色体数目异常 (如13、18、21等染色体的三体性综合征)，如果双亲之一的核型为嵌合型，则再生患儿的风险率可用下式估计P=[X/(2-X)]÷K(P为风险率，X为三体细胞的百分数K为系数，通常为2)，染色体结构畸变所致疾病的复发风险率的计算，需根据不同的畸变类型，分析可能出现的分离、交换形式最后根据分离定律和交换定律分析配子的情况，才能得到估算。
③提出对策和解答问题：遗传咨询工作在详实地了解病史及家系情况，分析了遗传方式和估计了复发风险率后要对患者及其家属提出的问题加以解答，对遗传病的治疗预防等问题提出对策并给予婚姻、生育等方面的指导。以切实起到预防遗传病发生，造福人类的作用。
(3)产前诊断：产前诊断(prenatal diagnosis)又称为宫内诊断(intrauterine diagnosis)或出生前诊断(antenatal diagnosis)是通过对孕期胎儿性别及健康状况的检测，以便及时采取必要的措施防止遗传病或先天畸形患儿的出生。产前诊断是生化遗传学细胞遗传学、分子遗传学和临床实践相结合的产物，当今高分辨率显带技术、基因工程技术以及绒毛吸取和培养技术的发展，使产前诊断应用面更广，检查结果更准确。
①产前诊断的对象：
产前诊断常遇到的遗传病有下列3类：
第1类：染色体异常，约占出生总数的0.5%由于容易明确诊断。故可占产前诊断病例的1/4～1/2。
第2类：单基因病，一般占出生总数的3.5%，占产前诊断病人的10%
第3类：多基因病包括无脑儿、脊柱裂、脑积水、某些唇裂和腭裂及某些先天性心脏病等。主要是神经管畸形，占产前诊断病例的40%～50%。
产前诊断适应证的掌握，不同国家、不同医院有些区别，一般卫生保健条件好的地区和医院掌握较宽通常普遍接受的适应证包括以下几条：
A.35岁以上的高龄孕妇
B.夫妇一方有染色体数目或结构异常的孕妇。
C.已生过21三体综合征或其他染色体异常患儿及有相应家族史的孕妇
D.具有脆性X染色体家系的孕妇。
E.夫妇一方是染色体平衡易位或其他染色体畸变的携带者或嵌合体的孕妇。
F.夫妇一方是某种遗传病患者，或曾生育过某种遗传病患儿的孕妇。
G.夫妇一方有神经管畸形，或生育过开放性神经管畸形儿(无脑儿、脊柱裂)的孕妇。
H.有原因不明的自然流产，死产、新生儿死亡等病史的孕妇。
I.在妊娠早期曾受较大剂量的辐射或受病毒感染、长期服药的孕妇
J.羊水过多的孕妇。
K.夫妇一方有明显的环境致癌、致畸致突变因素接触史的孕妇。
②产前诊断的方法：产前诊断按检查对象不同，可以分为母体筛检和胎儿检查。其中母体筛检可以有母体血血清甲胎蛋白筛检、母体循环血中胎儿细胞检查等。而通常所指的产前诊断主要是对胎儿的检查诊断。它可以在不同水平上进行，选用不同的方法
A.形态学水平(表型水平)：主要检查胎儿有无先天畸形，常用的手段有：
a.X线检查：妊娠16周后，胎儿四肢长骨、短骨、肋骨等都已经骨化可以通过X诊断畸形。在必要时，可用水溶性或油溶性造影剂注入宫腔，进行羊膜腔造影。
b.超声诊断：超声诊断是一种简便而且损伤极小的产前诊断方法。常用的超声诊断仪有A型超声诊断仪，B型超声诊断仪，超声多谱勒诊断仪和M型超声诊断仪。B型超声诊断仪(B超)具有光点反差大，图像清晰分辨力高等优点。多探头电子自动快速扫描提高了扫描速度，可以直接观察胎心。胎动等动态并可摄像记录分析。B超常用于检出：多胎妊娠；胎盘定位；性别鉴定；神经管畸形；内脏畸形；胎儿有核红细胞增多征；胚胎发育异常；宫内生长迟缓。
c.胎镜：胎镜(fetoscope)是一种带有羊膜穿刺的双套管的光导纤维内窥镜。插入羊膜腔后可直接观察胎儿畸形，也可采集胎儿活体组织和胎血、绒毛等材料，还能开展某些宫内治疗，为遗传病的预治提供了新途径，但此操作可引起流产羊膜炎、母体免疫反应等并发征，故其应用受到一定的限制。
B.染色体水平：对宫内胎儿作染色体检查，能早期诊断和预防常见的染色体病脆性X染色体综合征、染色体断裂综合征以及与染色体异常相关的恶性肿瘤，也可以预测胎儿的性别有利于性连锁遗传病的预防。常用的材料是羊水中脱落细胞与绒毛细胞，一般经组织培养后，制备染色体片进行核型分析及高分辨显带等检查，还可直接作X、Y小体检查。绒毛细胞也可作短时培养后立即制片观察。现有资料表明，绒毛细胞染色体分析结果和羊水细胞染色体分析结果不尽一致欧洲21个中心1401例检查的总结指出：a.绒毛的异常染色体率比中孕期羊水细胞高；b.出现的常染色体变异总数比中孕期羊水细胞高三倍，并发现一些不能存活的三体(如14、15、16三体)；c.性染色体异常率也3倍于羊水细胞，其中45X比羊水细胞高10倍；d.夫妇之一有染色体平衡易位者其绒毛染色体有不平衡易位者也高于羊水细胞；e.绒毛细胞发现染色体异常的复发风险率为4.16%，羊水细胞为1.5%。早孕期绒毛细胞与羊水细胞诊断不完全一致至少能提示，在胚胎发育过程中.自然界的选择作用不断淘汰异常细胞，而其他的意义尚不清楚。
C.酶学水平：通过对羊水及其中的细胞、绒毛细胞或母体血尿的酶学检查可以检出许多先天性酶异常疾病。
D.代谢产物水平：检出特异性代谢产物，可预先诊断某些遗传性代谢病，如黏多糖病等。
E.基因水平：利用羊水细胞、绒毛细胞或胎儿活检组织甚至母体外周血中的胎儿细胞作材料，运用极度敏感和特异性很强的基因诊断技术，检出遗传病患儿
近几年，随着体外受精、胚泡体外培养、显微操作取单细胞、人工胚胎移植等技术的发展出现了一种植入前诊断技术(又称着床前诊断)。它应用现代分子生物学技术中PCR、原位杂交等灵敏度、特异度都很高的检测手段，分析体外受精的胚胎或经子宫灌洗所得的胚泡中的单细胞或几个细胞的基因组成，以明确是否为致病基因携带者，并将健康的胚胎移植入母体继续发育这是产前诊断技术的又一发展但目前尚不成熟，未能推广应用。
③羊膜穿刺术：受精卵发育第7天形成羊膜腔，生成羊水，羊水与胎儿直接接触。是胎儿发育所需营养的主要供应途径之一，也是胎尿的排出地，它的成份很能反应胎儿的生长代谢情况所以，羊水及羊水中脱落的胎儿细胞是产前诊断的主要材料，羊膜腔穿刺术的成功应用，是标本采集的关键。以下介绍羊膜腔穿刺术的技术要点
A.羊膜腔穿刺的适应证与禁忌证：凡是临床及其他信息提示需要进行产前诊断的孕妇均为羊膜腔穿刺的适应证一般认为的禁忌证有：a.妊娠不足12周(子宫太小)或超过24周(细胞培养不易成功)；b.适应证不明确；c.先兆流产或稽留流产的孕妇；d.盆腔或宫内有感染者；e.单纯因社会习俗要求预测胎儿性别者
B.羊膜腔穿刺的时间：最好在妊娠16～20周。理由是：a.此时羊水量大(超过170ml)，增长快抽出20ml羊水，不会因官腔骤小而引起流产；b.胎儿与羊水比例较合适胎儿小羊水多，周围有较宽的羊水带，穿刺不易伤及胎儿；c.羊水细胞中有活力的细胞比例此时最高，易培养成功；d.以上皮细胞和成纤维细胞为主的羊水细胞适合酶和生化分析。
C.穿刺的方法：穿刺前需认真作好以下准备工作：
a.核对适应证、妊娠周数、子宫大小有无并发症。
b.作外周血白细胞、血红蛋白及血型检查。
c.检查穿刺部位的皮肤有无皮炎、感染等不利于穿刺的情况。
d.选择好合适的穿刺部位，可以用B超来帮助定位胎盘及确定是否为单胎穿刺时也可在B超引导下进行
e.穿刺前孕妇必须排空尿液最合适的穿刺部位在耻骨上3横指、腹中线旁最好宫底在脐耻之间，或脐下2横指处，使进针部位刚好在子宫的中心或稍偏下进针前应仔细触诊。穿刺采用21号长腰穿针头(带针芯)。一般步骤：消毒穿刺部位及周围皮肤，铺洞巾，局麻，垂直快速进针，刺入皮肤后缓慢进针至7～8cm深(进入宫腔时可有落空感)，抽出浅黄色透明液体，即为羊水(图2)。先抽1～2ml用作生化检查，沉淀细胞可用作性染色质检查，另抽15ml放入无菌试管，用于作细胞培养。
D.羊膜腔穿刺中的常见问题：
a.穿刺失败：一般的失败率仅为0.5%～1%。可能的原因有：子宫太小，或穿刺部位太低误穿了膀胱内的尿液；腹壁太厚进针不够深；穿刺到胎盘附着部位，抽出血液后未敢继续进针再抽。
b.羊水带血：如开始即抽出血性羊水，提示针尖尚有部分在宫壁，宜将针深刺，抽出羊水后换干净的针筒再抽，即可顺利抽出透明羊水。如果羊水抽得很通畅，而始终带血则可能针尖刺中胎体或胎盘造成出血而致，胎盘前置的孕妇发生的可能性更大
c.对孕妇及胎儿的损伤：一般极少发生偶见有刺伤孕妇腹壁下动脉，形成大血肿而休克；穿刺在胎盘上，形成胎盘后血肿而致流产；穿刺伤及胎儿皮肤，出生后胎儿身上有点状凹痕；刺伤胎儿致使一下肢坏死等报道。
d.官腔内感染：因操作时失误，将细菌带入官腔，可引起宫内感染和胎儿死亡故操作时要极端小心，严格无菌观念。
e.流产：一般发生率极低。可能由于穿刺针眼羊水外流出血导致流产
f.Rh血型问题：Rh 阴性血型的孕妇疑有胎儿Rh血型不合时，可在穿刺后给孕妇注射抗D球蛋白，如果胎盘在后壁附着，则可不必。
g.羊膜腔穿刺术的应用：表2列出了羊膜腔穿刺术在产前诊断中的应用范围在此仅对羊水细胞培养的技术细节和羊水的生化检查作进一步的说明。
h.羊水细胞培养的注意事项：羊水细胞培养是为了获得更多的胎儿细胞，以满足其他检查的需要。羊水细胞大部分为羊膜上皮及胎儿脱落上皮细胞要培养成功，应注意：有活力的细胞要有一定的比例；培养基的品种和小牛血清要经选择，HamF10，HamF12培养液成功率较高，小牛血清或牛胚胎提取液含生长素，对促进有活力的细胞生长很重要；促进羊水细胞及早贴壁，一般贴壁时间为5～7天，开始贴壁时多为上皮细胞，换液后成纤维细胞有大片生长；注意影响培养细胞成活的因素。培养细胞生长太快或太慢都要考虑母体细胞的污染；离体细胞培养时，会发生染色体的变异。需加以鉴别；其他影响因素：真菌、支原体污染抗生素的使用羊水中血细胞的污染及培养的其他条件的影响。
i.羊水的生化检查：羊水的生化成份的变化可以直接反映胎儿的生长发育情况，对其作细致的生化分析，可以提供很多遗传病的信息，此类研究现在已越来越多。表3列出了几种常见的羊水生化指标与其相应的遗传病。
④产前诊断的意义：产前诊断能在胎儿出生前预先明确是否患有某种遗传性疾病或先天畸形，通过精确的染色体分析和基因诊断还可明确是否为某种遗传变异的携带者，为进行临床疾病防治及遗传病的各级预防提供最直接的依据。根据临床资料、辅助检查资料群体调查资料及产前诊断结果可以进行综合分析，及时采取必要措施如对患病胎儿的选择性终止妊娠，对可作早期治疗的遗传病(如苯丙酮尿症)进行治疗，对有些简单的先天畸形还可进行宫内手术治疗。产前诊断已成为现代优生学的重要基础方法，它在帮助限制整个人群致病基因的扩散，降低遗传病发生率，监控出生人群的遗传素质等工作中起着越来越大的作用。随着医疗保健条件的改善，产前诊断的适应证不断扩大，也为医学遗传学的研究提供大量的第一手资料。
2.艾-荡综合征的二、三级预防 从遗传病预防学角度看遗传病的治疗属于二级和三级预防的范畴。遗传病的治疗的关键是：尽早发现尽快治疗。治疗时机的掌握主要有以下几种：①出生前确诊(产前诊断)后，可进行产前治疗(宫内治疗)或产后立即治疗。宫内治疗方法有孕妇给药疗法和直接治疗胎儿两类。只要所使用的药物能通过胎盘，孕妇给药法就方便、安全，易被接受。如孕妇服用生物素、维生素B12、肾上腺皮质激素、洋地黄等，可分别治疗胎儿的生物素依赖性羧化酶缺乏症、维生素B12依赖性代谢性酸中毒、先天性肾上腺皮质增生症和先天性室上性心动过速。对不能通过胎盘的药物，可直接注入羊膜腔，让胎儿在吞咽羊水过程中将药物一并吞食。如甲状腺素直接注入羊水可治疗遗传性甲状腺肿。胎儿外科手术治疗，现也有成功的报道；②典型症状出现前予以确诊(症状前诊断)确诊后给予尽早治疗。例如苯酮尿症患儿可在出生后吃奶72h后用Guthrie血斑滤纸细菌抑制法进行早期确诊，给予低苯丙氨酸饮食治疗可以防止患儿智力损伤；③各种症状都出现后才被确诊。此时器官组织的损害都已出现，治疗方法便不多，而且疗效欠佳。可采取外科手术(病损器官切除、修补替换等)和内科对症疗法来改善症状。
遗传病治疗中总的原则是禁其所忌，去其所余，补其所缺，调节代谢平衡，防止症状的出现。
(1)纠正代谢紊乱：这是目前治疗遗传性代谢病的最主要方法，随着对遗传性代谢病发病机制和中间过程的认识不断深化，此法的适用范围也日益扩大。
①饮食控制(禁其所忌)：当代谢异常造成机体某些必须物质缺乏时，通过饮食加以补充；而当代谢物质发生贮积时则限制此代谢物或其前身物质的摄入来维持平衡。苯酮尿症患者低苯丙氨酸饮食就是很好的范例另外，还可通过限制对特定物质的吸收来减少摄入，如苯酮尿症患者服用苯丙氨酸氨基水解酶胶囊，可以将食物中的苯丙氨酸转化为转苯丙烯酸，而被消除。
②减少底物(去其所余)：因代谢产生有害物质而引起疾病时，可以通过降低有害底物和减少其前身物质及代谢衍生物的浓度，去除或减少其毒性作用来控制或改善疾病的症状。主要方法有：A.螯合或促进排泄；B.血浆置换法和亲和结合法；C.改变代谢途径；D.外科旁路手术；E.代谢抑制。
③产物替代(补其所缺)：当重要的酶促反应产物不足而致病时，可直接补充相应的必需的终产物如给垂体性侏儒患者以生长激素，给血友病患者以抗血友病蛋白(凝血因子)，给遗传性免疫缺陷病人以相应的免疫球蛋白。
(2)纠正酶活性异常：
①辅酶的补充：有些遗传病，酶活性异常可能累及：
A.一种特异性辅酶或维生素的结合部位。
B.有活性的辅酶转运或生物合成过程导致异常许多辅酶是全酶正常活性所必需的。所以补充辅酶成分也是诱导酶活性增加的一种有效方法，它可以使全酶在细胞内降解速度减慢提高酶的半寿期，还可降低酶促反应的米氏常数(Km)，目前已用此方法治疗25种以上的遗传病。如用钴胺素(B12)治疗多种贫血和甲基丙二酸尿症等。
②酶诱导或反馈抑制：对酶缺陷水平的另一种疗法是用药物来提高残余酶活性以改善代谢水平。例如苯巴比妥和有关药物能明显刺激滑面内质网的生成，并能加速内质网中特异性酶合成，包括肝UDP葡萄糖醛酸转移酶，为用苯巴比妥治疗Gibert综合征和Crigler Najjar综合征提供了理论基础。
反馈抑制作用是许多代谢调节中的重要形式，针对因某种酶缺陷引起的底物或其前体堆积，可以通过其他旁路代谢的反馈抑制作用来提高酶活性，减少堆积的底物，反馈抑制已作为治疗急性卟啉症的一种方法。
③同种移植：通过向遗传病个体植入同种含正常基因的细胞，组织或器官以期在受体内产生相应的有活性的酶及其他基因产物，达到治疗目的。移植物在受体内可能通过两种机制发挥作用：
A.产生活性酶，在原位代谢除去原来的贮积底物。
B.释放活性酶、辅酶或免疫活性因子入血，分布到全身其他组织中发挥作用。至今已进行过此类同种移植的组织器官有：肾肝、肾上腺骨髓、胸腺、脾胰等，有的已取得明显疗效。
④酶替代疗法：直接给酶缺陷患者提供相应的正常的酶。随着酶学技术和细胞工程、基因工程技术的发展，已经可以提供足量的、高纯度的酶制剂。这种酶制剂必须具有半衰期长、抗原性低、导向性好等特性。为此常采用的方法是：
A.采用微囊、脂质体、红细胞影泡等载体来包装酶制剂，以减小免疫原性，延长半衰期
B.应用受体介导分子识别法来提高导向性。
C.对一些溶酶体贮积病因其沉积物可以弥散入血，并保持动态平衡则可用“平衡一去除”法来治疗。
(3)基因治疗：基因治疗是指运用基因转移技术直接将遗传物质导入生殖细胞或体细胞以起到对遗传病及其他疾病的治疗作用的新型治疗方法。对遗传病进行基因治疗可望从根本上纠正遗传病的表型异常。
①基因治疗的基本策略：近10余年来，基因治疗研究蒸蒸日上提出了许多新思路、新设想，目前主要的策略有：
A.基因的原位修正(correction)和原位替代(replacement)：这一策略的目的就是要将突变的基因在原位修复，而不影响其周围其他基因的结构和功能。其中原位修正针对基因的点突变或小范围变异，拟通过特定方法对其定点修复。而原位替代，就想把有较大范围变异的基因去除而换之以正常的基因。这一策略是最理想、最直接的对遗传变异进行根治的方法，目前研究很多的哺乳动物细胞内定点整合(同源重组)给这种策略提供了理论和实验依据，但至今未能真正用于人体试验。
B.基因增强(gene augmentation或gene complementation)：在不改变缺陷基因本身的前提下，将外源有功能的基因转移到疾病细胞或个体基因组内，使其表达以补偿有病基因失去的功能。此策略是目前研究最多，也是最成熟的方法。
C.将反义基因或其他对抗异常基因表达产物的基因导入细胞内起到抑制作用或称基因抑制疗法(gene inhibition therapy)或细胞内免疫(intercellular immunity)。
②基因治疗的技术要点在基因治疗的诸多策略中研究最多、最成熟并应用于临床试验的是基因增强的策略整个研究过程通常包括临床前研究和临床研究见表4。
A.疾病的选择：目前基因治疗首选的是单基因缺陷性疾病。选择的基本条件常包括：
a.遗传基础比较明确，目的基因能在体外克隆
b.基因表达不需精细调节而且经常开放，产物生理水平不高者更佳。
c.具有一定发病率，危害较大，尚缺乏其他有效治疗措施者。
中国是开展基因治疗研究较早的国家之一，复旦大学薛京伦等就是根据这些条件选择血友病作为研究对象，已取得了很好的结果，达到了世界先进水平。当然这些条件是限于现有的研究水平才提出的
B.靶细胞的选择：基因治疗的靶细胞可分为两大类：生殖细胞和体细胞。由此引出了生殖细胞基因治疗和体细胞基因治疗的分类。如果能对生殖细胞或早期胚胎细胞进行基因修复或替换使基因缺陷得到校正，使遗传病不但能在当代得到治疗，还能将新基因传给下一代，也为人群减少一个有害基因，是理想的遗传病根治手段。但是由于现代生物技术、理论的限制，以及生殖细胞基因操作涉及人类社会的伦理、道德和法律等多种因素，在相当长的一段时间内只能进行动物试验1985年美国政府就已规定，把基因治疗的人体试验限制在体细胞。已经被用于作为靶细胞的有：造血干细胞、肝细胞成纤维细胞内皮细胞淋巴细胞等。
C.基因转移的载体和转移方法：构建合适的转移并表达的载体和选择高效的基因转移方法是基因治疗的关键，常用的载体有：逆病毒载体、质粒载体和腺病毒载体，腺相关病毒载体，另外还有脂质体载体。常用的基因转移方法有4大类型。
a.化学法：主要是磷酸钙沉淀法。
b.物理法：常用电导和显微注射法。
c.膜融合法：以脂质体包裹法较好
d.病毒法：主要指逆转录病毒和腺病毒介导的基因转移。
③基因治疗的前景：基因治疗概念的提出已有几十年的历史只到了近十年，随着现代分子生物学技术(特别是DNA 重组技术)的发展，这一概念才得到有力的理论基础和技术方法的支持，并得以付诸实施1990年2名腺苷脱氨酶(ADA)缺陷引起严重免疫缺陷的患者接受基因治疗获得成功这标志着基因治疗的研究进入了一个新的阶段。从此世界各国的生物医学家在各国政府部门及社会各种力量的大力支持下全面展开了基因治疗的研究。由原来针对单一的遗传病发展到肿瘤、传染病等多种疾病，提出了基因调控疗法、基因抑制疗法等新概念、新途径。到1994年上半年，已有100多个临床试验方案获准实施，有的已取得很好的效果。当然基因治疗发展的历史还不长，要广泛应用于临床还需大量的研究探索，尤其是以下几方面的问题：
A.对更多遗传病的分子基础及基因表达调控机制更深入的了解，这是基因治疗的基础
B.构建更有效和安全地表达并转移的载体。
C.更简便有效的基因转移方法的建立。
D.定点整合、原位修复系统等技术的完善。
E.更多更接近实际的动物模型(尤其是转基因动物模型)的建立，这是基因治疗临床前试验的必由之路。
F.体细胞基因治疗生殖细胞基因治疗等的伦理学及相关的科技管理立法等方面的探讨。
G.还需充分考虑基因治疗可能存在的危害性，如插入突变导致的严重后果、缺陷病毒载体经重组后恢复感染性的危害及外源基因转入体内的其他潜在危害等。总之，我们认为基因治疗作为一种惟一从基因缺陷本身入手，可望彻底治疗遗传病新型治疗途径，有非常吸引人的前途，但仍需从基础理论、技术方法及伦理道德等多方面进行深入广泛的研究探索，才能适应现代医学模式被人们所接受，真正成为人类防病治病的有效手段。
