糖原累积病Ⅲ型
【概述】
GSDⅢ型（glycogen storage disease Ⅲ,GSDⅢ,cori disease,MIM 232400）是由于糖原脱支酶（glycogendebrancher enzyme）缺陷引起，可分成a、b、c、d等四个亚型。Ⅲ a型约占85%，肝脏和肌肉均受累；15％约占Ⅲb型，仅肝脏受累；其余两个类型罕见。GSDⅢ患者在婴儿和儿童期以肝大和空腹低血糖为主要表现，但青春期后肝脏症状和低血糖明显减轻，而肌肉无力和（或）心肌病变逐渐出现并进行性加重，表现为进行性肌无力、肌萎缩、心肌病、心室肥大和心功能衰竭等。
【流行病学】
美国GSDⅢ发病率为1：100 000，中国香港GSDⅢ发病率为1:25 650。Ⅲ型约占已经分型明确的糖原累积病十余个类型中的25％，是除Ⅰ型外患者最多的一种类型。
【发病机制】
糖原主链是以α-1,4糖苷键连接，分支则以α-1,6糖苷键连接到主链上。在糖原分解过程中，在糖原磷酸化酶作用下分解下1个葡萄糖基，生成1-磷酸葡萄糖。磷酸化酶只能分解α-1，4糖苷键，对α-1，6糖苷键无分解作用。当糖链上的葡萄糖基逐个磷酸水解至离分支点约4个葡萄糖基时，磷酸化酶不能再发挥作用。这时需要脱支酶的葡聚糖转移酶活性将3个葡萄糖基转移到邻近糖链的末端，仍以α-1，4糖苷键连接。剩下一个以α-1，6糖苷键与糖链形成分支的糖基被脱支酶的α-1，6葡萄糖苷酶水解成游离葡萄糖。除去分支后，磷酸化酶即能继续发挥作用，糖原分解得以继续。GSD Ⅲ型患者糖原分解过程中由于脱支酶活性的缺乏，糖原链除去分支过程受阻断，磷酸化酶无法继续发挥作用，支链糖原大量堆积于肝脏、肌肉组织，而出现相应组织受累表现如肝大、肌肉酸痛、肌萎缩、肌无力、心肌肥厚。过去认为由于磷酸化酶能分解α-1，4糖苷键，糖原分解仍能生成少量的游离葡萄糖，并且GSDⅢ型患者仍能通过糖异生途径获得葡萄糖，所以Ⅲ型患者临床症状较Ⅰ型患者为轻。但目前有学者认为，GSD Ⅲ型患者的低血糖发作甚至可能比Ⅰ型患者更严重，可导致昏迷甚至脑损伤及死亡。由于不能充分动员肝糖原维持血糖供能，促进了脂肪的β氧化，出现高脂血症、高胆固醇血症。当酮体生成超过肝外组织利用的能力，引起血中酮体升高，引起酮尿。GSDⅢ患者葡萄糖-6-磷酸酶活性及其转运是正常的，因而患者的血乳酸及尿酸水平常正常的。GSDⅢ型患者糖酵解途径受抑制，且乳酸糖异生途径正常，低血糖时机体糖异生活跃，所以GSDⅢ型患者的血乳酸维持在基本正常水平。但仍有一些GSDⅢ型患者出现无法解释的血乳酸和尿酸的轻度升高。机制尚不清楚。
【遗传学】
AGL基因定位于染色体1p21，DNA全长85kb，包含35个外显子。根据不同剪切起始点，AGL基因至少可形成6种剪切异构体，其中异构体1在各种组织中表达最广泛，编码分子量为160kD的1532个氨基酸的单体可溶性蛋白。该蛋白有两个独立的活性位点，分别发挥α-1,4葡萄糖基转移酶和淀粉1,6-葡萄糖苷酶作用。AGL基因突变有显著的异质性，目前国外已报道的脱支酶基因已经有90余种不同的突变，大部分是无义、错义、缺失、插入和剪切突变以无义突变最为多见。不同种族同地理来源的人群有不同的突变类型。在亚洲人的报道中，IVS14+1G>T现次数较多，推测此突变可能为亚洲地区较为常见的突变。在国内外报道的突变中，有的是不同亚型所特有，如发生在外显子3的Q6X、17de1AG为GSD Ⅲ b型的特异突变位点，有的突变却是在a、b型中均有报道如R864X、R1228X、p.W1327X。
【临床表现】
GSDⅢ型患者的临床表常与GSDⅠ型临床表现类似但较轻。可表现为肝大、低血糖、高脂血症、矮小。低血糖和高脂血症常见，但与Ⅰ型GSD不同，可有轻度脾大，但肾脏大小正常。
GSD Ⅲ型患者低血糖表现常不显著，但空腹血糖常轻度降低，部分患者尤其是婴儿期可有严重低血糖甚至昏迷。部分患者可有低血糖所致的智力发育落后。10岁以后空腹血糖逐渐升高，多数成人可以耐受空腹。虽然患者空腹所致酮尿症，但多不至于引起酮症酸中毒。大部分Ⅲ型患者随着年龄增长，肝大会逐渐改善，青春期或成人后肝脏大小可正常，但长期并发症如肝纤维化、肝硬化、肝功衰竭、肝腺瘤、肝细胞癌均有报道，但研究发现44例Ⅲ型患者30岁以后仅2例因肝衰需要肝移植。GSD Ⅲ型患者生长发育可以完全正常，但也有部分患者有明显矮小。也有肾小管酸中毒的报道。
GSDⅢ型患者空腹12小时后可出现脂肪酸分解代谢增强和酮体生成增多。患者血脂会升高，但升高程度不如Ⅰ型。随着年龄增长血脂趋于下降，一般不会发生黄色瘤，肝酶升高和酮症较Ⅰ型更加明显，但血乳酸和尿酸水平正常或轻度升高。患者肝酶升高的情况也会随年龄而减轻。
迟发性肌病在GSD Ⅲa型患者比较多见，肌病除了表现为肌无力外，还可表现为肌张力低和肌肉萎缩。患者虽不能耐受剧烈运动，但常无肌肉痉挛和肌红蛋白尿现象。部分患者在儿童期肌无力症状较轻，到30-40岁出现进行性肌无力，并随年龄的增长而恶化。肌电图可有肌肉纤颤的肌源性病变，神经传导速度正常。血清肌酸激酶水平常升高，肌酸激酶升高用来判断肌肉是否受累，但正常不能完全排除肌肉该酶缺陷。可有进行性胸部和脊柱畸形。也有部分患者有肌束震颤提示有运动神经元疾病和周围神经病变。
患者也可有心肌病表现，虽然心电图和心脏彩超常发现有双心室肥厚，却罕见心脏症状。30岁后患者心脏受累的症状会变得更为突出，也有充血性心力衰竭、呼吸困难、胸痛和猝死的报道。虽本病也有多囊卵巢的报道，但并不影响患者的受孕。
【实验室检查】
1.生化异常 低血糖、血脂升高，肝功能异常，血清肌酸激酶升高，血乳酸和尿酸水平多正常或轻度升高。
2.口服糖耐量试验 空腹测定血糖和血乳酸，给予葡萄糖2g/kg（最多50g）口服，服糖后30、60、90、120、180分钟测定血糖和血乳酸，血乳酸可轻度升高。
3.胰高血糖素刺激试验 空腹和餐后2小时，肌注胰高血糖素30-100μg/kg，于注射后15、30、45、60分钟测定血糖。空腹刺激试验，正常时45分钟内血糖可升高超过1.4mmol/L，而患者血糖无明显升高。餐后刺激试验可诱导餐后血糖进一步升高。
4.肝组织活检和酶活性测定 肝组织光镜可见PAS染色阳性物增多；肝脏组织学变化为特征性的普遍性肝细胞扩张和纤维间隔，存在肝纤维化和脂肪变性少是与Ⅰ型相鉴别之点，电镜见胞质糖原增多。
5．外周血白细胞DNA分析，进行基因诊断。家庭如需生育第二胎，可进行产前基因诊断。
【诊断称鉴别诊断】
肝大，空腹酮性低血糖和肝酶升高及CK升高均为GSDⅢ型的特点，但患者CK也可不升高。血乳酸正常和天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶升高为本病的诊断线索。胰高血糖素刺激试验可进一步辅助诊断。AGL基因分析可明确诊断。
鉴别诊断主要包括与其他类型糖原累积病相鉴别，青少年后以肌病为主要表现的患者需要与其他代谢性肌病的病因相鉴别。
【治疗】
增加进餐次数和生玉米淀粉饮食治疗在婴儿和儿童早期是GSD Ⅲ维持血糖正常的重要手段。婴儿期主要治疗为高蛋白饮食和频繁喂养（每3-4小时一次）以保证血糖在正常范围，少数患者需要夜间胃管喂养。由于果糖和乳糖能够利用，故无需给予特殊配方奶。一岁左右时开始可每天给予4次生玉米淀粉，每次1-2g/kg以维持血糖正常，同时推荐蛋白摄入量为3g/(kg·d）。由于Ⅲ型蛋白质经糖异生产生葡萄糖的通路是正常的，生长迟缓和肌病患者可进行高蛋白饮食（蛋白可达每天总热量20%-25%，碳水化合物达40%-50%），有报道高蛋白或口服丙氨酸〔0.25-2.0g/ (kg · d）〕可以明显改善肌肉症状。对严重肝纤维化、肝衰竭和肝癌的患者可行肝移植，但肝移植会加重肌病和心肌病。
【预防】
1．避免近亲结婚。
2.对有先症者病史的家庭，产前咨询及产前诊断是一项重要措施。对有本病家族史的夫妇及先证者可进行DNA分析，家族成员DNA分析也可检出杂合子携带者，进行遗传咨询。再次妊娠可进行产前诊断。
