先天性纯红细胞再生障碍性贫血
【概述】
先天性纯红细胞再生障碍性贫血又称Diamond-Blckfan综合征(Diamond-Blackfan anemia，DBA)是一种少见的先天性纯红细胞再生障碍，以贫血为主要临床表现，并累及多系统组织为本病主要临床特征。1936年由Joseph报道一种小儿纯红再障，认为是先天性的或者是遗传性的。2年后Diamond和Blackfan也报道了同样的病例，迄今为止累计正式报道的病例数已超过480余例。
2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，先天性纯红细胞再生障碍性贫血被收录其中。
【流行病学】
由于DBA颇为少见，其确切的发病率难以确定。欧洲回顾性研究表明DBA在≤15岁儿童中年发病率约为1.5/100万～5.0/100万。
此病发生于婴幼儿，多数患儿出生后2周～2年后发病，绝大多数(超过90%)患儿在1岁内确诊，本病男女患者之比约为1.1∶1。
【病因】
本病偶见于同胞兄妹中，提示此病为遗传性疾病。仅不足10%患者有家族史，其余多数患者呈散发性。1/3患者为常染色体显性遗传，其余为隐性遗传。通过连锁分析揭示DBA的遗传基因位点至少有3个，其中2个位点已确定，分别为19q13.2和8p23.3-p22。已在19q13.2区克隆出相关的致病基因，为核糖体蛋白S19(ribosomal protein S19，RPS19)基因。序列分析发现约25% DBA患者具有RPS19突变。
【发病机制】
发病机制尚不十分清楚。常规集落培养显示DBA患者骨髓红系祖细胞(BFU-E及CFU-E)显著减少或缺如。已有的实验研究结果表明DBA患者体内不存在与红系造血缺陷有关的细胞及体液免疫功能紊乱，且其骨髓基质支持造血功能良好。目前较为一致的观点认为DBA患者红系祖细胞有内在性的质的异常，从而导致其对多种调控红系祖细胞分化与增殖的造血细胞生长因子(HGFs)反应性降低。由于DBA存在与W/Wv及sl/sld小鼠较为相似的血液学异常，人们推测DBA发病机制可能与c-kit受体/配体(KL)系统有关。另有研究发现，DBA患者CD34+ 细胞在单一或联合的EPO，IL-3，IL-6及GM-CSF刺激下，BFU-E产率仍低下或缺如，向上述培养体系中加入KL可以明显增加BFU-E集落产率及体积，提示其CD34 细胞c-kit受体表达无异常。贫血的发生可能为体内KL生成不足或缺乏所致。有人认为多数DBA原发性缺陷不在于c-kit/KL系统，只部分患者存在c-kit/KL系统某些异常，此点反映了本病的异质性，这些异常解释部分患者病情发展与转归的不同。Fit-3配体(FL)体外并不协同KL刺激DBA患者骨髓BFU-E生长，且其体内存在与正常人相同的低水平FL，提示某些DBA红系生长不良与FL无关。
目前研究证实DBA患者并不存在SCL基因与GATA基因表达及其蛋白产物结构异常，但其E蛋白表达显著低下，而KL体外可以纠正这一缺陷，因此从分子水平上揭示KL可能通过促进SCL/E蛋白异源二聚体形成发挥其刺激DBA红系造血作用。E蛋白异常与DBA红系造血缺陷间关系有待更进一步研究。
现已明确，DBA患者EPO与EPO-R基因表达及其蛋白质结构均无异常，亦不存在抗EPO-R抗体，但尚不能完全除外DBA存在EPO与EPO-R结合后信号传递异常。与同等贫血程度的其他良性贫血(如缺铁性贫血等)患者比较，DBA患者血清EPO水平升高更为显著，此变化对于保护体内残存的红系祖细胞避免过多过快凋亡可能具有重要的生理学意义。
【临床表现】
贫血为DBA主要临床表现，大约35%患儿出生时即表现有贫血。先天性纯红细胞再生障碍性贫血另一显著临床表现为与Fanconi贫血(FA)近似，有较之更轻的先天性体格发育畸形。约1/4患儿合并轻度先天异常，如斜眼、乳头内缩、蹼状颈、手指或肋骨的异常。
并发症
1.先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者易并发多种恶性肿瘤文献报道的先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者480余例，其中12例于确诊后2～43年并发恶性肿瘤，其中急性髓细胞白血病 (AML)6例，急性淋巴细胞白血病 (ALL)1例，霍奇金病 (HD)2例，骨髓增生异常综合征 (MDS)2例及肝细胞癌1例。
2.长期应用激素治疗者可合并发育障碍及继发感染。
3.病情进展可导致心力衰竭，晚期因输血过多可继发血色病，或心源性肝硬化。
【实验室检查】
1.外周血象 呈正细胞正色素性贫血，血红蛋白10～90g/L，网织红细胞绝对值减少，婴幼儿患者一般不伴有外周血白细胞及血小板减少。继发脾功能亢进可导致全血细胞减少，且有巨幼样变。
2.骨髓象 增生良好，但红系显著减少，其他骨髓细胞均正常。
3.红细胞存活时间正常。
4.血清铁及血清铁饱和度增加，胎儿血红蛋白增加，i抗原持续存在。
5.血胆红素和粪胆原排泄正常。
【其他辅助检查】
根据病情、临床表现、症状、体征选择做心电图、B超、X线等检查。
【诊断】
综合文献报道，有学者提出如下诊断标准：
①出生1岁内即出现大细胞性(或正细胞性)正色素性贫血；
②网织红细胞绝对数减少；
③骨髓增生活跃，伴选择性红系前体细胞明显减少；
④白细胞数正常或稍降低；
⑤血小板数正常或稍增高。典型病例不难诊断。
【鉴别诊断】
应注意与Fanconi贫血，儿童一过性原始红细胞缺乏症(TEC)，慢性溶血性贫血并发B19微小病毒感染，Pearson综合征及软骨毛发发育不良综合征相鉴别，其中先天性纯红细胞再生障碍性贫血与FA鉴别诊断尤为重要。
【治疗】
输红细胞和肾上腺皮质激素是有效的治疗方法，可使患儿维持正常生活。但由于病程较长,长期输红细胞可继发血色病，需要特别注意。肾上腺皮质激素类药物主要的合并症为发育障碍及继发感染。
1.肾上腺皮质激素类药物 约75%患者对肾上腺皮质激素治疗有反应，但仅少数患者可获持续性缓解，超过80%有效患者成为肾上腺皮质激素依赖者。临床上泼尼松治疗先天性纯红细胞再生障碍性贫血的推荐剂量为2mg/(kg·d)，连续1个月以上，此后根据疗效反应来调整泼尼松剂量与疗程，无效者可试验性应用大剂量甲泼尼龙(HDMP)，100mg/(kg·d)，静脉输注，连续3天，以后逐渐减量。有报道先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者17例中9例经甲泼尼龙(HDMP)治疗后，无需维持剂量泼尼松而获持久疗效。但鉴于甲泼尼龙(HDMP)毒副作用明显，临床上对本疗法应持慎重态度。有学者报道改用口服甲泼尼龙(HDMP)可减轻其毒副作用。
2.HGFs 已有红细胞生成素 (rhEPO)，rhIL-3及rh莫拉司亭(GM-CSF)单用，联合或序贯治疗先天性纯红细胞再生障碍性贫血，仅rhIL-3对部分患者有效。Bastion等应用rhIL-3治疗先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者25例，剂量由2.5μg /(kg· d)逐渐递增至10μg/(kg·d)，连续8～12周，其中13例患者获得持久性疗效。
3.异基因骨髓移植(allo-BMT) 近年来allo-BMT已成功用于难治性先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者治疗。Greinix等对依赖输血先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者4例实施HLA匹配同胞供体的allo-BMT，除1例早期死于肺脏合并症外，其余3例于allo-BMT后分别存活3.0，7.4及10.6年，Kamofsky行为评分显示此3例患者生存质量良好。国际骨髓移植登记处(IBMTR)报道先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者10例allo-BMT疗效，8例接受HIL匹配同胞供体allo-BMT，其中6例已存活5～87个月，2年存活率高达72.0%；而另2例接受非HLA匹配供体者于allo-BMT后2周内死亡。最近有报道脐血造血干细胞移植治疗输血依赖先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者获成功。
4.其他 有人曾试用雄激素，但更须注意对患儿发育的影响。有人试用环孢素(环孢素A)，使血细胞比容增加，但不能持久。
新近有报告对1例因长期输血导致血色病的先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者应用重组人生长激素(rhGH)治疗后，其生长速度明显加快。
【预后】
不同遗传方式、多变的临床表现以及各异的体外生物学反应等提示本病可能为不同病因所致的一组异质性疾患。患者存活期及存活质量取决于其临床疗效反应，为寻求疗效更为确切的治疗手段(如基因治疗等)，应进一步深入研究本病的分子生物学病理机制。
