【定义】

同型半胱氨酸血症（homocysteinemia, HCY）是含硫氨基酸蛋氨酸（甲硫氨酸）代谢过程中由于某种酶缺乏导致血浆同型半胱氨酸（Hcy）浓度增高，而Hcy是动脉粥样硬化、急性心肌梗死、脑卒中、冠状动脉病变以及与外周血管病变等发病的独立危险因子。该病属于常染色体隐性遗传性疾病。临床表现多种多样，主要表现为晶状体脱位、血管病变、骨骼异常和智力低下。同型胱氨酸血症可因胱硫醚β合成酶(cystathionine beta-synthase, CBS）缺乏（MIM 236200）、甲钴胺素（维生素B12）代谢缺陷导致甲硫氨酸合酶(methionine synthase,MS）缺乏（MIM 250940）（包括甲基丙二酸血症合并同型胱氨酸尿症）及亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）（MIM 236250）缺乏所致，前两者较多见。

 

   【临床表现】

 1. CBS缺乏新生儿到青春期均可发病，生长发育迟滞。主要特点包括严重的血管、眼睛、神经系统及骨骼异常。

(1)心血管系统异常：表现为血管栓塞及动脉粥样硬化，在大、小血管，包括脑、肺、肾、皮肤等血管出现栓塞，出现瘫痪、冠心病及高血压等，大约有30%的心血管病患者存在高Hcy血症。Hcy浓度升高5%时发生心肌梗死的危险性增加3倍，尤其是中青年，若未经及时治疗，50%患者多由于心肌梗死、卒中、肺栓塞。中国人群中Hcy是心血管病独立危险因素。

(2)眼部异常：多在3岁以后出现，有晶体脱位、继发性青光眼、白内障、视网膜脱落、视力下降甚至失明。

(3)神经系统损害：运动神经发育迟滞、智能低下、癫痫、步态不稳等，严重导致脑卒中、帕金森、精神分裂症、忧郁症等。

(4)骨骼异常：骨质疏松、脊柱侧弯、膝外翻、蜘蛛样指趾等。

2.甲钻胺素（维生素B12）代谢缺陷出生后数月即可出现呕吐、喂养困难、嗜睡、肌张力低下和发育延迟。

3.MTHFR缺陷临床以神经症状为主，新生儿呼吸暂停发作和阵挛性痉挛导致死亡；可有小头畸形、智能障碍、抽搐、精神紊乱等，也有早发性血管疾病和周围性神经疾病表现。

【检查】

   1. 血浆Hcy测定：空腹采血，高效液相色谱法（HPLC）测定血桨中Hcy浓度（正常Hcy浓度5-15μmol/L）。CBS缺陷者：血浆Hcy、甲硫氨酸增高，但胱硫醚降低。维生素B12及MTHFR缺陷症：血浆Hcy增高、甲硫氨酸减低或正常。

 2.尿液检测 ：Hcy升高，硝普钠试验以检验尿中含硫氨基酸，如尿出现红色或紫红色为阳性。

3.血常规检查： MS或辅酶甲钴胺素（维生素B12）缺陷症患儿可出现巨幼红细胞性贫血。

 4.脑脊液检查：MTHFR缺陷症患者脑脊液中5一甲基一四氢叶酸明显减低。

 5.脑电图和颅脑 CT：脑电图可有异常，MS缺陷者CT显示有脑萎缩的表现。

 6.基因分析或相关酶活性测定：相关酶学及基因分析以从分子生物学水平明确诊断。

 

 【诊断和鉴别诊断】

1.诊断

(1)新生儿筛查：对出生3天做新生儿采用串联质谱技术测定干滤纸血片中甲硫氨酸浓度，以筛查CBS缺乏，但最可靠的方法测定血浆Hcy浓度。西欧、澳大利亚、美国、日本等国家已开展了对HCY的新生儿筛查。

(2)临床诊断：血串联质谱分析及血浆Hcy浓度进行诊断。CBS缺乏者血同型半胱氨酸和甲硫氨酸增高，血浆中胱氨酸浓度下降或测不出;MS或维生素B12缺乏者及MTHFR缺乏症者，血浆HCY增高、甲硫氨酸减低或正常，但MS或维生素B12缺乏者有巨幼红细胞贫血，MTHFR缺乏症不伴巨幼红细胞贫血，而叶酸降低。如cblC、cblD和eblF缺陷不仅导致HCY，伴有甲基丙二酸血症。

  2.鉴别诊断

(1)马方综合征：患者身材瘦长，四肢细长，蜘蛛指趾，常有心脏瓣膜等心血管病变可导致猝死，患者也可有晶状体脱位。不同的是其脱位方向向上，出现早，而同型胱氨酸尿症患者的晶状体脱位方向是向下且为进行性，常先表现为近视；其指趾细长出生早期即有，而同型胱氨酸尿症患者系生后数年才出现；实验室检查相关的生化指标可加以鉴别。

(2)高甲硫氨酸血症：血甲硫氨酸增高，血浆Hcy正常。

【治疗】

1.  CBS缺陷一经诊断应立即治疗：①CBS缺陷者可给予大剂量维生素B6 (100-1200mg/d）试验性治疗，也有推荐维生素B6 300-600mg/d,同时给予叶酸l 0mg/d,约40%-50%患者为维生素B6反应型；治疗数周无效则为维生素B6无反应型，应控制饮食甲硫氨酸的摄入，并同时补充胱氨酸。②甜菜碱100-250mg/(kg·d),可增加至6-9g/24h,使同型半胱氨酸甲基化形成蛋氨酸，从而降低血同型半胱氨酸的水平。③维生素C 100mg/d,以改善内皮细胞功能。④维生素B12 lmg/(kg·d);⑤二磷酸盐补充改善骨密度。治疗目的是使血同型半胱氨酸降至<30-60μmol/L。

2．维生素B12代谢障碍及MTHFR缺陷补充维生素BI2,其他可给叶酸、甜菜碱、甲硫氨酸；对伴有甲基丙二酸血症者，通常给予维生素B12有效。

【预防】

新生儿早期诊治者，血Hcy控制较好<11μmol/L,可预防智力障碍。有报道19例新生儿筛查诊断治疗，近84%患儿平均IQ为106分，治疗依从性差者平均IQ为81分,2例未治疗者IQ 52分。因此，新生儿遗传代谢病筛查可使患者得到早期诊断，早期治疗，预防疾病导致的严重后遗症发生，降低死亡率；产前基因诊断可阻止患儿出生，达到二级预防目的。