白化病(albinism)
【概述】
白化病(albinism)是由于黑色素合成减少或缺乏而导致的多种遗传性疾病的总称，主要表现为皮肤、毛发以及眼部的色素减退。多种基因的突变均可以导致白化病的症状。根据患者的临床表型和基因型，白化病可以分为非综合征性白化病和综合征性白化病两大类。非综合征性白化病包括眼白化病（ocularalbinism type 1，OA1，MIM 300500）及眼皮肤白化病（oculocutaneous albinism，OCA）两种。OCA进一步可分为OCA 1型（MIM 203100）、OCA 2型（MIM 203200）、OCA 3型（MIM 203290）、OCA 4型（MIM 606574）四种；综合征性白化病包括Hermansky-Pudlak综合征、Chediak-Higashi综合征、Griscelli综合征等。本章主要介绍非综合征性白化病。是由于黑色素合成减少或缺乏而导致的多种遗传性疾病的总称，主要表现为皮肤、毛发以及眼部的色素减退。多种基因的突变均可以导致白化病的症状。根据患者的临床表型和基因型，白化病可以分为非综合征性白化病和综合征性白化病两大类。非综合征性白化病包括眼白化病（ocularalbinism type 1，OA1，MIM 300500）及眼皮肤白化病（oculocutaneous albinism，OCA）两种。OCA进一步可分为OCA 1型（MIM 203100）、OCA 2型（MIM 203200）、OCA 3型（MIM 203290）、OCA 4型（MIM 606574）四种；综合征性白化病包括Hermansky-Pudlak综合征、Chediak-Higashi综合征、Griscelli综合征等。本章主要介绍非综合征性白化病。
【流行病学】
OAl在丹麦新生儿中的患病率为1/60000，在美国新生儿中的患病率为1/50 000。OCA1在世界大多数人群中的患病率为1/60 000，OCAl致病基因携带者频率为1/100。 OCA2在非洲人群的患病率较高，约为1/1500-1/8000。在世界其他人群中的患病率为1/38 000-40 000，致病基因携带者频率为1/100。OCA3主要见于非洲人群，具体患病率不详。OCA4在世界大多数人群中的患病率为1 : 100 000。 OCA1是中国人OCA中最常见的类型，约占70.1 %； OCA2和OCA4分别占有10.2%和12.6%。
【发病机制】
酪氨酸酶是黑色素合成过程中的限速酶，至少具有酪氨酸羟化酶和多巴氧化酶两种活性。酪氨酸酶活性降低将阻断黑色素合成路径，在任何黑色素细胞中均无黑色素形成，导致皮肤及毛发色素减少。
【遗传学】
OA1呈X连锁隐性遗传，是白化病中唯一与性染色体连锁的类型。色素减低仅发生在眼部。0A1基因GPR143位于Xp22.2，长约40kb，由9个外显子和8个内含子组成，编码404-424个氨基酸残基构成的G蛋白偶联受体。已经发现的突变超过61种，包括错义突变、剪切突变、小的缺失和插入、大的缺失。在中国OA1患者中发现的突变有第1及2外显子缺失、c.849delT、c.238_240de1CTC、 c.658+1G→A、c.353G→A、g.1103_7266de16164以及g.25985_26546de1562。
OCA1呈常染色体隐性遗传，OCAI基因TYR编码含有529个氨基酸残基的酪氨酸酶，酪氨酸酶是黑色素合成过程中的限速酶，至少具有酪氨酸羟化酶和多巴氧化酶两种活性。TYR定位于11q14.3，由5个外显子和4个内含子组成。已报道的突变超过237种。在中国OCA1患者中，81.1％的突变位于外显子1和2中；10个最常见的突变（c.896G→A，c.929insC，c.832C→T，c.232insGGG，C.1199G→T, c.346C→I，c.71G→1A, c.164G→A, a.230G→A , c.1037-7T-A+ -10delTT）占所有中国人已知突变的74.6%。OCAlA由TYR的无义突变引起，编码的多肽链完全失活或只有部分酪氨酸酶活性，这将阻断黑色素合成路径，在任何黑色素细胞中均无黑色素形成。OCA1B往往由TYR的次形态突变引起，编码的多肽链的酪氨酸酶活性减弱，但不会消失。
OCA2呈常染色体隐性遗传，OCA2基因定位于15q12-ql3,包含有25个外显子与24个内含子（其中的1个外显子不具有编码功能），编码838个氨基酸残基组成的蛋白，具有调节黑色素小体pH的作用。已报道超过85种突变。大多数的亚撒哈拉非洲裔种群具有一个常见的2.7kb的纯合缺失突变。V4431错义突变是北欧人群中最常见的突变。中国人中已发现的突变有：c.168de1 C , c.406C→T, c.465G→T, c.593C→T,c.727C→T，c.860_883de124，c.962A→C，c.980ins T，c. 1290T→A，c．1349C→A，c.1363A→G，c．1663C→T，c.2180T→C，c.2327C→A，c.2344G→A及c.2351_2376de126。
OCA3呈常染色体隐性遗传，是由于编码酪氨酸酶相关蛋白酶1的基因TYRP1突变导致的。TYRP1基因定位于9q23，长15-18kb,包括8个外显子与7个内含子。成熟的酪氨酸酶相关蛋白酶1是一种跨膜糖蛋白，它是由537个氨基酸残基组成全世界已报道超过17种突变。该病主要见于非洲人群，但在中国人中已发现两名OCA3患者，突变类型为c.780-791de1/c.1067G→A和c.625G→TT/ c.643C-T。
OCA4呈常染色体隐性遗传，致病基因为膜相关转运蛋白基因SLC45A2,定位在5p13,长40kb,有7个外显子和6个内含子，编码530个氨基酸残基组成的蛋白。目前已经发现超过42种突变。在中国OCA4患者中，已发现的突变有：c.-5 _5de1TGGCCATGGG,c.328G→A,c.463de1G,c.469G→A,c.478G→C,c.452T→C , c.699T→A , c.798C→G, c.1045G→A , c.1102G→A及c.1256C→T；其中55.6%的突变是c.478G→C。
【临床表现】
- OAl 婴儿期眼球震颤，视敏度减低，虹膜色素上皮和眼底色素减退，中央凹发育不良，严重的屈光不正，双目协调功能减低，成像异常，斜视。该病并无进行性加重趋势，视敏度终生保持稳定，在青少年期时往往可有缓慢改善。
- OCAl 患者皮肤、头发和眼部色素减退，眼球震颤，虹膜色素减退，虹膜半透明，视网膜色素减退，中央凹发育不良，视敏度减低至20/100-20/400，视神经生长异常导致交替性斜视和减退的立体视觉。按照疾病严重程度，可以分为OCA1A和OCA1B两型。OCA1A患者有白头发，白皮肤，皮肤不能晒黑。完全透明的虹膜不能随着年龄而加深。OCA1B患者出生时有白色或者淡黄色的头发，随着年龄可以加深。白皮肤可以随着年龄加深，也可以晒黑。蓝色虹膜随着年龄可以变为绿色／淡褐色，或者棕色／黄褐色。视敏度可以高于20/60。
- OCA2 患者皮肤、头发色素减低，眼部改变包括眼球震颤、虹膜色素减退、虹膜半透明、视网膜色素减退，检眼镜检查可见到脉络膜血管。中央凹发育不良，视敏度减低，视神经生长异常导致交替性斜视，减退的立体视觉以及改变的视觉诱发电位。患者视力保持稳定，皮肤色素可从极少数量到接近正常。新生儿头发颜色可从淡黄色至金黄色或棕色。头发颜色可以随着年龄而加深。
- OCA3 见于南部非洲黑人群体。皮肤和头发表现为亮铜红色。5. OCA4 临床表现类似于OCA2。仅依靠表型特征不能区分OCA2和OCA4。
【实验室检查】
1.皮肤活检组织行光镜或电镜检查 在大多数的OAl男性患者和女性携带者中，光镜或电镜下观察皮肤活检组织，可以见到角质形成细胞及黑色素细胞中存在有巨大黑色素小体。但是，随着基因诊断技术的开展，皮肤活检的诊断方式已经较少应用。
2.目前针对0A1和OCA均已建立了相应的基因诊断技术方法，并在临床工作中获得了不同程度的应用。具体包括如下：
(1) OA1：超过90%的男性OAl患者可以通过基因诊断的方式明确致病突变类型。目前应用的技术有直接测序，即将GPR143基因的9个外显子及其周围区域扩增后进行序列分析、SSCP、 Southern blot检测缺失突变、多重连接探针扩增技术(MLPA）、变性高效液相色谱(DHPLC)技术。在中国人中应用的技术有直接测序及SSCP。
(2) OCA1：目前应用的技术有直接测序及SSCP。大约85%的致病突变可以通过直接测序的方式明确。直接测序及SSCP技术也在中国OCAl患者中得到应用。
(3) OCA2:目前应用的技术有直接测序及SSCP。在中国人中应用的技术有直接测序及SSCP。直接测序技术也已经应用于中国人产前诊断领域。
(4）OCA3：目前应用的技术有直接测序及SSCP。在中国人中应用的技术有直接测序。
(5) OCA4:目前应用的技术有直接测序及SSCP。在中国人中应用的技术有直接测序及SSCP。
【诊断和鉴别诊断】
1.诊断 根据患者皮肤毛发和眼部的临床表现，结合基因诊断的结果，可以确诊不同类型的非综合征性白化病。
2.鉴别诊断 临床上需要与多种具有白化病表型特征的疾病鉴别：
(1) Hermansky-Pudlak综合征(HPS）：其临床表现包括眼皮肤白化病、出血倾向、肺纤维化、肉芽肿性结肠炎。整体电镜下观察可见血小板内的致密体缺失。目前，全世界已经确定的HPS亚型有9种，即HPSl-9，分别由9个不同的基因突变引起，其中HPS1约占全部HPS病例的1/2。 Hermansky-Pudlak综合征在世界大多数人群中的患病率为1:500 000-1：1 000 000。在波多黎各西北部,Hermansky-Pudlak综合征1型患病率为1：1800。
(2) Chediak-Higashi综合征(CHS):主要临床表现包括眼皮肤白化病、畏光、眼球震颤，在原始粒细胞和早幼粒细胞中可见大的嗜酸性、过氧化物酶阳性的包涵体。
【治疗】
目前没有根治白化病的方法，主要是对症处理。多数患者视力低下，不宜从事对视力要求较高的工作。可以使用太阳镜或特殊滤光镜改善成像异常，使用棱镜改善头部姿势异常。减少天晒时间，可以使用护肤剂保护皮肤。户外活动时注意穿戴帽子及长袖外衣。由于特殊的外貌，患者容易出现多种心理问题，在学习、工作、婚姻、生育等方面均存在有不同程度的困难。可以寻求白化病患者组织的帮助及心理医师的治疗。
【预防】
通过产前基因诊断和植入前遗传学诊断(PGD)的方式，可以避免部分白化病患儿的出生。OAl表现为X连锁隐性遗传，得到GPR143致病基因的男孩可以患病，但是女孩一般不患病，只是致病基因携带者。故OA1的患者基本为男性。通过产前影像学诊断选择性淘汰男性胎儿即可以预防OA1患儿的出生。或通过更为准确的基因诊断的方式，选择性淘汰携带GPR143致病基因的男性胎儿。OCA一般表现为常染色体隐性遗传，夫妇双方都为白化病致病基因携带者，子代如果同时得到两个致病基因，就可以患病。子代不论是男是女，患病的机会是均等的。这种遗传的概率是1/4。可以通过产前基因诊断的方式，选择性淘汰致病基因纯合子或双重杂合子患儿。
