castleman病
【概述】
Castleman病(Castleman’s disease，CD)属原因未明的反应性淋巴结病之一，临床较为少见。
2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，castleman病被收录其中。
【简介】
Castleman病(Castleman’s disease，CD)属原因未明的反应性淋巴结病之一，临床较为少见。其病理特征为明显的淋巴滤泡、血管及浆细胞呈不同程度的增生，临床上以深部或浅表淋巴结显著肿大为特点部分病例可伴全身症状和(或)多系统损害，多数病例手术切除肿大的淋巴结后，效果良好。
19世纪20年代CD首先被描述，1954年Castleman等正式报道一种局限于纵隔的肿瘤样肿块，组织学显示淋巴滤泡及毛细血管明显增生的疾病称为血管滤泡性淋巴结增生 (vascular follicular lymphnode hyperplasia)。1969年Flendring和Schillings提出CD的另一形态学亚型，以浆细胞增生为特征，常伴全身症状。由于本病淋巴结肿大常十分明显，有时直径达10cm以上故又名巨大淋巴结增生（giant lymphnode hyperplasia）。
【病因】
CD的病因未明。浆细胞型则认为可能和感染及炎症有关，有作者提出免疫调节异常是CD的始发因素，临床上25%的中心型病例证实伴HHV-8感染，还认为至少部分CD处于B细胞恶性增生的危险中，少数多中心型可转化为恶性淋巴瘤。然多数病例追随结果并未转化为恶性肿瘤。
病理学
肿大的淋巴结活检显示上述CD的特殊病理改变。病变主要累及身体任何部位的淋巴组织，偶可波及结外组织CD病理上分为以下两种类型：
透明血管型：占80%～90%。淋巴结直径为3～7cm，大者可达25cm，重量达700g。显微镜见淋巴结内许多增大的淋巴滤泡样结构，呈散在分布。有数根小血管穿入滤泡，血管内皮明显肿胀，管壁增厚，后期呈玻璃样改变。血管周围有数量不一的嗜酸性或透明状物质分布。滤泡周围由多层环心排列的淋巴细胞，形成特殊的洋葱皮样结构或帽状带滤泡间有较多管壁增厚的毛细血管及淋巴细胞、浆细胞、免疫母细胞，淋巴窦消失，或呈纤维化。有些病例增生的淋巴滤泡主要由小淋巴细胞组成，只有少数滤泡内有小生发中心，称为淋巴细胞型。这种类型最容易与滤泡性淋巴瘤混淆。
浆细胞型：占10%～20%。患者常伴有全身症状，如发热、乏力、体重减轻、贫血、红细胞沉降率升高、血液丙种球蛋白增高和低白蛋白血症。淋巴结切除后症状可消失。显微镜也可见见淋巴结内也显示滤泡性增生但小血管穿入及滤泡周围的淋巴细胞增生远不及透明血管型明显，一般无典型的洋葱皮样结构。本型的主要特征为滤泡间各级浆细胞成片增生，可见Russell小体，同时仍有少量淋巴细胞及免疫母细胞。有人称本型为透明血管型的活动期，可有TCRβ或IgH基因重排。有报道少数浆细胞型患者可并发卡波西肉瘤，以艾滋病伴发CD者多见。
少数患者病变累及多部位淋巴结，并伴结外多器官侵犯，病理上同时有上述两型的特点称为混合型。也有少数单一病灶者病理上兼有上述二型的特点，则为另一意义上的混合型。
【发病机制】
由于其淋巴结滤泡中存在一个以上的血管生发中心，部分病例还有血管脂肪瘤成分，且病变也可发生于正常时不存在淋巴组织的部位，故曾认为是一种错构瘤，血管造影的图像也类似于其他的血管错构瘤。以浆细胞增生为主的CD被认为和感染(主要是病毒感染)、炎症有关，因其病理上呈炎症样改变，如浆细胞免疫母细胞及毛细血管增生同时均保留残存的淋巴结结构；临床上有炎症病变的征象，如慢性病性贫血血沉增快、低白蛋白血症及多克隆免疫球蛋白增多等。有作者提出免疫调节异常是CD的始发因素，如典型的免疫缺陷疾患——艾滋病，可同时发生CD和卡波西(Kaposi)肉瘤少数CD也可转化为卡波西肉瘤；临床上部分患者伴自身免疫性血细胞减少、抗核抗体阳性类风湿因子阳性或抗人球蛋白试验阳性；某些免疫学检测显示部分CD患者对抗原反应性消失、T抑制细胞缺如等有作者认为CD是一种肿瘤前期病变，因为CD病变组织的浆细胞免疫组化染色呈单克隆性、个别患者血中出现单株免疫球蛋白、少数多中心型患者可转化为恶性淋巴瘤。
已有较多报道IL-6参与CD的发病过程，如IL-6基因转入小鼠的造血干细胞，可成功获得类似于CD的病理模型。另已证实CD的淋巴结生发中心的B淋巴细胞可分泌产生大量的IL-6。病变切除后，随临床病情的改善，增高的血清IL-6水平也随之下降。此外，在动物实验中证实，人疱疹病毒8(HHV-8)，即卡波西肉瘤疱疹病毒(KSHV)参与了CD的发病。
【症状】
CD临床上分为局灶型及多中心型。
1.局灶型 青年人多见，发病的中位年龄为20岁。90%病理上为透明血管型。患者呈单个淋巴结无痛性肿大，生长缓慢形成巨大肿块直径自数厘米至20cm左右可发生于任何部位的淋巴组织，但以纵隔淋巴结最为多见，其次为颈、腋及腹部淋巴结偶见于结外组织如喉、外音、心包、颅内皮下肌肉、肺、眼眶等均有个例报道。大部分无全身症状，肿块切除后可长期存活，即呈良性病程。10%病理为浆细胞型，腹腔淋巴结受累多见，常伴全身症状如长期低热或高热乏力、消瘦贫血等，手术切除后症状可全部消退，且不复发。
2.多中心型 较局灶型少见，发病年龄靠后，中位年龄为57岁。患者有多部位淋巴结肿大易波及浅表淋巴结。伴全身症状(如发热)及肝脾肿大，常有多系统受累的表现如肾病综合征、淀粉样变、重症肌无力、周围神经病变，颞动脉炎、舍格伦综合征（干燥综合征）、血栓性血小板减少性紫癜及口腔、角膜炎性反应20%～30%的患者在病程中可并发卡波西肉瘤或B细胞淋巴瘤。少数患者若同时出现多发性神经病变、器官肿大(肝、脾)、内分泌病变、血清单株免疫球蛋白和皮肤病变，则构成POEMS综合征的临床征象。此外，多中心型临床常呈侵袭性病程，易伴发感染。
并发症：
1.约1/3的患者可并发卡波西肉瘤或B细胞淋巴瘤。
2.合并神经系统、内分泌及肾脏病变，还可合并舍格伦综合征（干燥综合征），血栓性血小板减少性紫癜等。
检查
【实验室检查】
1.外周血 轻至中度正细胞正色素性贫血，部分病例有白细胞和(或)血小板减少也可表现为典型火罐网的慢性病性贫血。
2.骨髓象 部分患者浆细胞升高自2%～20%不等，形态基本正常。
3.血液生化及免疫学检查 肝功能可异常，表现为血清转氨酶及胆红素水平升高少数病人肾功受累血清肌酐水平上升血清免疫球蛋白呈多克隆升高，较为常见，少数血清出现M蛋白，血沉也相应增快。部分患者抗核抗体类风湿因子及抗人球蛋白试验阳性。
4.尿常规 尿蛋白轻度升高，如伴发肾病综合征，则出现大量蛋白。
其它检查：
根据临床表现、症状、体征选择病理检查、X线、CT、B超及心电图等检查。
相关检查：
> Coombs实验
> 单克隆丙种球蛋白
> 抗核抗体
> 浆细胞
> 类风湿因子
> 肌氨酸酐
> 蛋白定量（尿）
> 血小板
> 血沉
【辅助检查】
1.组织病理学 肿大的淋巴结活检显示上述CD的特殊病理改变。病变主要累及身体任何部位的淋巴组织，偶可波及结外组织CD病理上分为以下两种类型：
(1)透明血管型：占80%～90%淋巴结内显示许多增大的淋巴滤泡样结构，呈散在分布。有数根小血管穿入滤泡，血管内皮明显肿胀，管壁增厚，后期呈玻璃样改变。血管周围有数量不一的嗜酸性或透明状物质分布。滤泡周围由多层环心排列的淋巴细胞，形成特殊的洋葱皮样结构或帽状带滤泡间有较多管壁增厚的毛细血管及淋巴细胞、浆细胞、免疫母细胞，淋巴窦消失，或呈纤维化。大体标本见淋巴结直径为3～7cm，大者可达25cm，重量达700g
(2)浆细胞型：占10%～20%。淋巴结内也显示滤泡性增生但小血管穿入及滤泡周围的淋巴细胞增生远不及透明血管型明显，一般无典型的洋葱皮样结构。本型的主要特征为滤泡间各级浆细胞成片增生，可见Russell小体，同时仍有少量淋巴细胞及免疫母细胞。有人称本型为透明血管型的活动期，可有TCRβ或IgH基因重排。少数患者病变累及多部位淋巴结，并伴结外多器官侵犯，病理上同时有上述两型的特点称为混合型。也有少数单一病灶者病理上兼有上述二型的特点，则为另一意义上的混合型。有报道少数浆细胞型患者可并发卡波西肉瘤，以艾滋病伴发CD者多见。
2.根据临床表现、症状、体征选择X线、CT、B超及心电图等检查。
【诊断】
CD的临床表现无特异性，凡淋巴结明显肿大，伴或不伴全身症状者，应想到CD的可能，淋巴结活检获上述典型的CD病理改变才能诊断，即CD的确诊必须有病理学论据，然后根据临床表现及病理，做出分型诊断。确诊前还需排除各种可能的相关疾病。
鉴别诊断：
CD应和恶性淋巴瘤、各种淋巴结反应性增生(大多为病毒感染所致)、浆细胞瘤、艾滋病及风湿性疾病等鉴别。它们有某些相似的临床表现和(或)病理改变，仔细的病理学检查，包括免疫组化检查，以及某些原发病的检出是鉴别要点。本病的淋巴结肿大须与下列疾病鉴别：
1.淋巴瘤 虽然两者都有淋巴结肿大但表现各有不同，淋巴瘤可有持续或周期发热，全身瘙痒，脾大，消瘦等表现。而本病临床症状轻微，仅有乏力或脏器受压后产生的症状，最主要的是病理上的不同，本病组织学特点是显著的血管增生。
2.血管免疫母细胞淋巴结病 是一种异常的非肿瘤性免疫增殖性疾病。临床上多见于女性表现为发热，全身淋巴结肿大可有皮疹及皮肤瘙痒辅助检查白细胞增高，血沉增快，抗生素治疗无效，激素可改善症状。淋巴结病理表现为淋巴结破坏，毛细血管壁增生为免疫母细胞。血管内皮细胞间PAS阳性，无定形物质沉积，细胞间有嗜伊红无结构物质沉积。活检可鉴别。
3.原发性巨球蛋白血症 该病主要为淋巴样浆细胞增生分泌大量单克隆巨球蛋白，并广泛浸润骨髓及髓外脏器。血清中出现大量单株IgM，无骨骼破坏无肾损害，临床上有肝、脾淋巴结肿大，约半数伴高黏滞血症。
4.多发性骨髓瘤 是浆细胞疾病的常见类型骨髓内增生的浆细胞(或称骨髓瘤细胞)浸润骨骼和软组织引起一系列器官功能障碍，临床表现为骨痛、贫血、肾功能损害及免疫功能异常、高钙血症。骨髓瘤细胞多浸润肝脾、淋巴结及肾脏。CD淋巴结肿大明显，淋巴结活检可鉴别。
【治疗】
局灶型CD均应手术切除，绝大多数患者可长期存活，复发者少。病理上为浆细胞型的局灶性CD，如伴发全身症状，在病变的淋巴结切除后也可迅速消失。
多中心型CD，如病变仅侵及少数几个部位者，也可手术切除，术后加用化疗或放疗病变广泛的多中心型CD只能选择化疗，或主要病变部位再加局部放疗，大多仅能获部分缓解。化疗通常选用治疗恶性淋巴瘤的联合化疗方案。自体造血干细胞移植也是一种治疗选择。
预后
本病为局灶性病变，预后较好，而多中心性并伴单克隆高丙球蛋白血症时，预后较差，易发性恶变转化或淋巴瘤等。
