【定义】

多种羧化酶缺乏症（multiple carboxylase deficiency，MCD）是一种以神经系统及皮肤损害为特征的常染色体隐性遗传有机酸代谢病。MCD的病因包括生物素酶缺乏症（biotinidase deficiency ,BTDD,MIM253260）及全羧化酶合成酶（holocarboxylase synthetas,HCS）缺乏症（MIM253270）。是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病。

   【临床表现】

 生物素酶缺乏型

该型又称迟发型,多于青少年期发病。皮损类似于全羧化酶合成酶缺乏型,如脂溢性皮炎、腔口周围皮炎、湿疹、过敏性皮炎等。头发干燥、细软、稀疏、易脱落,但发根仍完好。患儿常继发感染,以白念珠菌感染最常见。其他表现有肌痉挛、肌张力减退、共济失调、痉挛性瘫痪、神经性耳聋、视神经萎缩等,这些表现可间歇性发生或逐步加重,也可延迟发生,应激时常引起急性发病。部分患者尚有脊髓、脑白质、锥体外系受累。少数患者并发结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、口角炎、会阴炎等。25%-50%的患儿有呼吸困难,表现为喘鸣、通气过度及窒息,给予氧气疗法及支气管扩张剂无效。患者多伴有酮症酸中毒、高血氨血症和有机酸尿,通常以3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基丙酸、甲基柠檬酸及乳酸升高显著。此型患者及时补充生物素预后良好。

 全羧化酶合成酶缺乏型

HCS缺乏症患儿多在新生儿、婴儿早期发病，本单位报道的11例HCS缺乏症病患儿发病集中在生后3周~6个月，仅3例1岁后发病；也有晚发型HCS缺乏症。临床表现与生物素酶缺乏相似，无特异性，主要有喂养困难、呕吐、腹泻、肌张力低下、惊厥、精神萎靡、嗜睡、呼吸困难、发育落后、顽固皮疹、脱皮，可合并酮症、代谢性酸中毒、高乳酸血症等。皮肤损害中大部分患者在头面部、颈部、躯干、臀部等部位皮肤红疹或红斑、溃烂或水疱、糠状或片状鳞屑，或皮肤干糙、脱皮等，少数仅在口周、眼周、肛周局部出现皮疹。HCS缺乏症患儿不伴听力或视力障碍，不同于生物素酶缺乏症

【诊断和鉴别诊断】

1.   诊断

  当幼儿或青少年出现不可解释的惊厥发作,并且伴有难以纠正的代谢性酸中毒,尤其是伴有酮症酸中毒及皮肤改变时应考虑到生物素缺乏的可能。由于临床表现缺乏特异性,因而强调进行辅助检查,目前酶学检查仍是最可靠的检测手段。诊断要点如下:

①临床表现多样,常伴有多系统受累,不能用一种系统性疾病来解释;

②有难治性皮肤损害,如口腔周围皮炎、湿疹及脱发等;

③明显的神经系统症状,如惊厥、肌痉挛等,应激常引起急性发病;

④急性发作期生化检查发现酮症酸中毒、乳酸血症、高血氨、低血糖等代谢紊乱;

⑤尿标本的气相色谱-质谱(GC/MS)检查提示乳酸、甲基柠檬酸、3-羟基丙酸、3-羟基异戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸等有机酸水平异常增高;

⑥培养的成纤维细胞及血清酶学检测提示全羧化酶合成酶或是生物素基酶活性缺失,这是确诊的依据。

随着串联质谱(MS/MS)和气相色谱-质谱(GC/MS)技术的发展,对临床高度怀疑MCD者进行MS/MS和GC/MS检测,可早期诊断、及时对症治疗、降低误诊率及病死率。
为提高生存率及生活质量,一些发达国家已经采取措施对高危人群进行监测。产前诊断通过测定羊水中甲基枸橼酸、3-羟基异戊酸水平以及羊水细胞中全羧化酶合成酶的活性来确诊胎儿是否患有本病。此外还可应用GC/MS进行尿液有机酸分析对新生儿进行筛查。 

2.     鉴别诊断

  本病应与肠病性肢端皮炎、必需脂肪酸缺乏、重金属中毒、皮肤黏膜淋巴结综合征、自身免疫性疾病和变态反应性疾病等多种疾病相鉴别。肠病性肢端皮炎多发生在婴儿及儿童,以皮炎、脱发以及反复腹泻为主要特征,其皮损好发于肢端及腔口周围,躯干一般不受累。血锌含量一般低于正常,锌剂治疗有效。必需脂肪酸缺乏症表现为全身皮肤干燥,泛发性红斑和间擦疹,亦可有弥漫性脱发,其皮肤表现与肠病性肢端皮炎相类似。患儿体内亚油酸减少,而油酸和棕榈酸增加,脂质治疗有效。皮肤黏膜淋巴结综合征的主要症状为持续发热,四肢末端发生多形性红斑,双眼结膜充血,口唇干裂,口腔和咽部黏膜充血,颈淋巴结急性非化脓性增大。

   【预防】

     1.新生儿筛查  1984年美国Wolf B等发展了干滤纸血片生物素酶活性测定进行新生儿BTDD的筛查，出生几天至几周的早产儿或肝脏疾病者可导致生物素酶活性偏低，造成假阳性，需复查。

     2.产前基因诊断  随着分子诊断技术的发展，在孕10-11周采用绒毛膜或孕18-20周羊水BTD基因分折可进行产前诊断。