【定义】

希特林（Citrin）缺乏症（Citrin deficiency）是由于肝型的线粒体内膜钙结合的天冬氨酸／谷氨酸载体(aspartate/glutamate carrier, AGC）蛋白-Citrin缺乏所致的遗传代谢病。Citrin缺乏症包含Citrin缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency, NICCD，OMIM605814）、Citrin缺陷导致的生长发育落后和血脂异常（failure to thrive and dyslipidemia caused by Citrin deficiency，FTTDCD）和成年发作瓜氨酸血症Ⅱ型（adult onset typeⅡcitrullinemia，CTLN2，OMIM603471）3种不同表型，为常染色体隐性遗传。NICCD发病多在1岁以内，主要表现为生长发育落后和黄疸、肝大、肝功能异常，常伴有低蛋白血症、凝血功能低下、溶血性贫血、低血糖等，其临床表现和实验室检查多为暂时性改变，大部分患者预后良好，予以适当治疗临床症状多在1岁内缓解。但有个别患者因感染或肝硬化等严重并发症而预后不良。FTTDCD发病多在1-2岁，大部分患者有典型的高蛋白高脂和低碳水化合物饮食偏好，临床主要表现为生长发育落后和血脂异常。部分NICCD或FTTDCD患者在十年至数十年后可发展成为CTLN2。CTLN2多发病在11-79岁，表现为反复发作的高氨血症及其相关神经精神症状，包括抽搐、行为异常、记忆障碍、定向力障碍或意识障碍等，部分患者可因严重脑水肿而死亡。

  【临床表现】

NICCD、FTTDCD和CTLN2是目前已描述的希特林缺陷病的三种临床表型。FTTDCD和CTLN2患者多有典型的高蛋白高脂和低碳水化合物饮食偏好。部分CTLN2患者既往史中有NICCD或FTTDCD病史，但具体概率不明确。

NICCD发病年龄在1岁以内，多以迟发、复发或者迁延性黄疸就诊。体格检查除不同程度黄疸外，部分患者有肝（脾）大。实验室检查示肝功能异常、低白蛋白血症、凝血功能下降、低血糖，部分患者可出现棘形红细胞。超声、CT和MRI等影像学检查提示脂肪肝，放射性核素检查可见示踪剂排泄延迟。肝组织活检示弥漫性脂肪肝、肝细胞反应性炎症和纤维化。NICCD患者大部分预后良好，仅个别患者因病情严重而不得不接受肝移植治疗。予适当的饮食治疗，包括补充脂溶性维生素、改用无乳糖（主要用于高乳糖血症患者）或强化中链甘油三脂的配方奶等，其症状多在1岁内消失。

FTTDCD是最近提出的一种介于NICCD症状缓解之后和CTLN2发病之前的希特林缺陷病新表型。FTTDCD曾被认为是CTLN2发病前的一个“外观健康”时期，在此阶段，一些儿童可出现相关的异常实验室检查结果和（或）临床症状，包括疲乏、生长发育迟缓、低血糖和胰腺炎。有关FTTDCD新的临床症状和实验室异常仍不断被发现，有待进一步研究总结。

CTLN2表现为反复发作的高氨血症及其相关神经精神症状，其症状类似于肝性脑病或遗传性尿素循环障碍，包括行为异常、定向力障碍、记忆障碍和意识障碍等。头颅CT可正常，但脑电图显示弥漫性慢波改变。起病年龄11-79岁。大部分患者有明显的饮食偏好，嗜好高蛋白和（或）高脂食物（如大豆、花生、牛奶、奶酪和海鲜和肉类等），而厌食高碳水化合物的食物（如米饭、果汁和糖果）。其初发症状多由摄人酒精、糖类、药物和（或）手术应激引发。大部分患者偏瘦，超过90%患者BMI工小于20，接近40％患者BMI小于7 （BMI正常范围15.6-19.1）。大于10%的CTLN2患者可有以下并发症：①胰腺炎：青少年慢性胰腺炎可先于CTLN2主要症状而出现；②高脂血症：常见于高碳水化合物饮食的希特林缺陷病患者；③脂肪肝：CTLN2患者肝组织病理学类似于非酒精性脂肪肝；④肝癌：可先于CTLN2确诊前出现。

【实验室检查】

 1．常规实验室检查  NICCD可发现结合胆红素、总胆汁酸和γGT等酶学指标升高；轻度高血氨和高乳酸血症；甲胎蛋白多明显增高；总蛋白和白蛋白降低，部分患者有凝血功能障碍。FTTDCD患者血脂异常主要表现为甘油三酯和胆固醇水平异常，包括总胆固醇升高、高密度脂蛋白胆固醇下降和低密度脂蛋白胆固醇上升。血乳酸／丙酮酸比值增高。

2. 血串联质谱或血浆氨基酸分析   瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸水平增高，以上异常呈一过性，尤其是治疗奶粉喂养的患者，可在数月甚至数周内各指标迅速恢复正常。

3. 尿气相质谱分析  半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸以及4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸升高。以上异常呈一过性，尤其是治疗奶粉喂养的患者，可在数月甚至数周内各指标迅速恢复正常水平。

4.  CTLN2患者肝脏中胰腺分泌型胰蛋白酶抑制物（PSTI）mRNA水平可增加30-140倍，导致血清PSTI水平明显高于对照。Fischer比值（血浆游离支链氨基酸〔缬氨酸＋亮氨酸＋异亮氨酸〕／芳香族氨基酸〔酪氨酸＋苯丙氨酸〕）下降。肝脏特异性精氨酸代琥珀酸合成酶(ASS)活性下降至正常的10%，但其基因ASS1及其mRNA序列无异常。除外个别同时患有肝癌的患者，几乎所有CTLN2患者的AFP水平均在正常范围。

 【诊断和鉴别诊断】

1.诊断  较大儿童或者成人（10-80岁）发病，以反复发作的高氨血症和相关神经精神症状为主要临床表现，实验室检查有瓜氨酸升高、精氨酸上升倾向、苏氨酸／丝氨酸比值上升和Fischer比低下等特征性血浆氨基酸变化，血浆PSTI水平上升，以及肝脏特异性ASS活性低下。

NICCD至今缺乏公认的生化或临床诊断标准，其诊断需综合分析临床、生化、代谢组学、影像和病理等多种结果，具体可参照以下要点：①新生儿或婴儿期起病，有肝大、黄疸等婴儿肝炎综合征表现，部分患儿可有凝血功能障碍，可有白内障等半乳糖血症表现；②血生化检测可发现胆红素（结合胆红素为主）、胆汁酸、酶学指标（如γ-GT、ALP、AST、ALT等）等升高，而白蛋白和总蛋白降低，同时有不同程度高血氨、高乳酸血症，往往伴甲胎蛋白明显增高；③血氨基酸分析发现瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸增高；④尿液中半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸和4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸增高；⑤肝脏影像学（MRI、CT和超声）或者病理学检查提示脂肪肝。

FTTDCD介于NICCD之后和CTLN2发病之前，主要表现为身高和体重等生长发育指标落后和血脂异常（甘油三酯和总胆固醇水平增高，伴高密度脂蛋白胆固醇降低）。

 2. 鉴别诊断

 (1)与瓜氨酸血症Ⅰ型相鉴别:CTLN2虽然ASS酶活性降低,但ASS基因检测无突变，瓜氨酸血症Ⅰ型升高程度较CTLN2更明显。

(2)与其他疾病鉴别：与肝外胆道闭锁、Alagille综合征和进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)相别。肝外胆道闭锁患者血清γGT和ALP明显增高超声或者MRI检查肝门区可发现纤维块，肝脏病理特点为小胆管明显增生。Alagille综合征患者除了胆汁淤积指标（如γ-GT、DBil和TBA增高外，还伴有眼角膜后胚胎环、蝶形椎骨、心脏杂音和特征性面容。PFIC-1和2型分别由于A TP8B1(FIC1）或ABCB11(BSEP）基因突变所导致，患者γ-GT均正常或降低。PFIC-3型由ABCB4基因突变引起，临床和实验室发现与NICCD鉴别困难，但PFIC-3型TBA升高程度较γ-GT更明显，而且两者致病基因不同，代谢组学特点也有差异，可通过基因突变分析和血MS-MS /尿GC-MS分析等方法加以鉴别。

【治疗】

大部分NICCD患者通过补充脂溶性维生素和改用无乳糖配方奶和（或）强化中链甘油三酯（MCT）的治疗奶粉，症状可在1岁内缓解。部分患者无需特别治疗症状也能消失，但个别患者预后不良。Tamamori和Kobayashi等曾报道过4例被误诊为“原因不明的酪氨酸血症”的NICCD患儿，均于10-12月龄时因重度肝功能不全而接受肝移植治疗。

FTTDCD是最近几年才被发现的一种介于NICCD和CTLN2之间的临床表型，目前尚缺乏成熟有效的治疗方法。笔者曾于2009年报道一例FTTDCD患儿，通过按照其饮食偏好（厌食米饭而嗜食海鲜）进行饮食治疗管理，生长发育迟缓状况逐渐得到改善，于3岁时身高体重恢复到相应年龄的第3百分位以上，血脂也恢复正常。而日本一个13岁的患儿除了饮食治疗外，通过口服精氨酸和丙酮酸钠改善了生长发育落后状况。

CTLN2前最有效的治疗髓为肝脏移植。肝脏移植可以预防高氨血症导致的相关脑病出现，纠正代谢紊乱，改善嗜好高蛋白的饮食习惯。日本经验表明，口服精氨酸和提高饮食中蛋白质摄入同时降低碳水化合物摄入，能有效降低CTLN2患者血氨水平，并改善高甘油三酯血症。口服丙酮酸钠(4-9g/d）可减少CTLN2患者高氨血症发作，部分患者甚至不再需要肝脏移植。

【预防】

 1.加强科普教育，开展一级预防，避免近亲结婚。

 2.产前诊断培养羊水细胞提取DNA并分析犯SLC25A13突变，已经成功应用于希特林缺陷病高危胎儿的产前诊断。

3.新生儿筛查有助于症前发现NICCD患儿，尽早开始干预，避免出现严重临床表现。

 4. FTTDCD和CTLN2患者饮食要顺其自然，要避免摄人过量碳水化合物。

   5.大量饮酒，解热镇痛药对乙酰氨基酚和质子泵抑制剂雷贝拉唑，大量输入高浓度葡萄糖或甘油果糖等制剂治疗脑水肿，均可诱发CTLN2，应注意避免。